[00108479]以高通量筛选为核心的药物发现

　　一、项目目标 　　建立一个具有雄厚的研发实力和长期开发潜力，形成系列化中药小分子新药和组合化学小分子新药的综合性现代生物制药体系。 　　二、项目分析： 　　1.概述：以高通量筛选技术为核心的新药研发策略已成为国际上药物研发的新潮流。目前美欧一些发达国家已经成功地通过高通量筛选技术开发出一批小分子组合化学药物进入人体临床试验的各个阶段，有的已进入市场。我国在这一领域仍很薄弱，尚未见到有通过高通量筛选获得的先导药物进入临床。分子药靶的确立和筛药模型的建立是该策略新药研发领先和成功的关键。筛药模型主要是以明确的药靶分子功能为基础建立的适合于高通量筛选的微量测定方法。药物库的来源国际上目前主要是人工合成的组合小分子化合物库。而适合于大多数细胞和非细胞模型高通量筛选的、可以质量控制的、规模足够大的天然产物化合物库包括我国的中药化合物库尚未建成。本项目以一个留学归国人员团队的国际前沿科研成果、先进生物制药技术积累和新药研发成功经验为基础，拟在现有条件基础上用二年时间建成一个以高通量筛选为核心的现代化中药和小分子药物开发体系，并实现以下目标：○1应用本团队国际前沿的科研成果和技术优势建立20个市场前景较好药物的筛选模型；○2建成一个适合于大多数细胞和分子模型高通量筛选的、可以质量控制的、规模性中药小分子化合物库并将其同采购的小分子组合化学库一道用于已有模型的高通量药物筛选，获得3－5个中药小分子和／或组合小分子先导药物进入临床前试验； 　　2.核心技术：药物高通量筛选技术、药物化学技术。 　　3.研发优势：本项目技术团队目前在基础和应用研究方面有以下优势：○1膜通道和膜受体的基础与应用研究。膜通道和膜受体是细胞膜上的主要功能蛋白，分别介导细胞膜的物质转运和信息的转导，在细胞和器官的各种生命活动和生理功能中起着至关重要的作用。因此，膜通道和膜受体的研究一直是生命科学中的研究热点。仅膜通道方面的研究就五次获诺贝尔奖。分子遗传学研究表明，膜通道和膜受体基因的突变与多种人类疾病，如肿瘤、心脑血管病、神经退行性疾病、各种体液代谢异常以及哮喘、结石等密切相关，因此多种膜通道和膜受体成为临床治疗药物的作用靶点。目前国际上已经确立的五百多种分子药靶中，膜通道和膜受体约占总数的50％。因此，以膜通道和膜受体为药靶的新药开发前景十分广阔。○2天然药物化学特别是中药有效成份分离与鉴定。中药现代化制药需要对药物有效成份的分子结构和作用机理有明确的认识。因此，运用已知分子药靶对中药的化学组份进行高通量筛选是有效的中药新药研发途径之一。该项目的关键是建成一个涵盖面足够大、可以质量控制、适合于大多数细胞和非细胞模型高通量筛选的高质量中药小分子化合物库。该库的建立已成为中药现代化的瓶颈，亟待解决。○3药物高通量筛选。本项目团队掌握高通量筛选全部技术并且在离子通道药靶高通量筛选方面有成功经验。 　　4.产品的形成、特点、生产设备等：中药和组合小分子新药产品的形成：运用本项目团队已有的利尿药、抗肿瘤药、抗血栓药、抗腹泻药筛选模型（专利申报中，模型细节暂保密）在Beckman自动化筛药系统上对从国外权威组合化学公司购入的组合小分子化合物库和自行建立的中药小分子化合物库进行高通量筛选获得有效组份，应用更为可靠的功能测定技术对有效组分进行进一步的有效性证实和量－效分析，对效果确切的组分进行化学结构、理化性质、作用机理和细胞毒性分析，符合制药标准的有效化合物进入临床前动物药效学、药代动力学和毒理学试验，符合制药标准的候选药物进入中试，中试合格的候选药物向国家食品与药物监督管理局申报临床试验许可。本项目开发的组合小分子药均为国家一类新药，中药新药可能为国家一类或二类新药。 　　5.产品和服务的优势、独特性：本项目所建立的制药体系中形成的中药和组合小分子新药产品视其研发程度可申报国家各类新药，容易形成系列产品，并且可能有一靶多药的特点，因此在新药审批过程中较之传统制药有明显的优势。此外，本项目产品极具创新性和领先性，在知识产权、专利和市场等方面均可与国外同类产品竞争。 　　三、经济和社会效益 　　利尿药、抗肿瘤药、抗血栓药和抗腹泻药在临床上均有广阔的应用前景和市场，预计本项目产品投放市场后将带来显著的经济与社会效益。 　　四、项目组织结构和首期运行计划 　　项目首期拟重点进行以下三个部分的工作。 　　1．中药化学。工作重点是建立中药化学组库和与之相应的信息库。该库的建设是中药现代化制药的关键。目前国内在中药现代化方面尚无成型的模式和经验，中药化学组库的建设方面尤其如此。已建立LC-MS-MS中药化学分离平台。该库的建设已获得很好的进展，正在全速进行。 　　2．药靶与筛药模型。工作重点是针对目前国际上已确定的五百多个分子药靶，应用细胞分子生物学、生物物理学和电生理等先进技术建立相应的药物高通量筛选模型。 　　3．高通量筛选。工作重点是应用建好的筛药模型在自动化筛药系统上对中药化学组库和小分子组合化学库实施高通量筛选。该项工作包括组织大规模细胞培养、设计和优化针对每一具体筛药模型的自动化程序、实施筛选、数据分析和阳性组分的复筛。最终选出确切的有效化学组分。得到有效药物临床前试验。 　　五、项目近期目标 　　1．一年内建成一个规模为至少一万个组份的高质量中药小分子化合物库和相应的信息库（现已完成中药粗提物样品库的建设，中药小分子化合物库的建设正在进行中，相应的信息库也建成即将调试完成）。申报相关专利。 　　2．从项目实际运行之日起1-2年建成一个较为完整的中药现代化制药体系，并获得3-5个可开发性中药先导药物进入临床前试验。申报相关专利。 　　合作意向：技术转让/技术合作/技术服务