[01119688]杨梅苷治疗冠心病的创新药物临床前研究

1.课题来源与背景 杨梅苷治疗冠心病的创新药物临床前研究是2013年列入吉林省科技厅重点科技攻关项目。该项目以杨梅苷为原料,研制开发治疗冠心病的创新药物,在项目执行期内进行相关临床前的基础研究工作。 冠心病是心脑血管疾病中的常见病之一。通常人们认为冠心病的发病机制有一下学说： ①脂肪浸润学说。 ②血栓形成与血小板聚集学说。 ③内皮损伤反应学说。 ④平滑肌克隆学说。 ⑤近几年也提出新的学说。 同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化的独立危险因素,可导致冠心病发生;瘦素是染色体7q31的肥胖基因编码的蛋白质产物,是一种蛋白质激素,能促进血小板聚集,增加交感神经兴奋性,加快心率,心肌收缩力,增加心脏负荷引起心肌缺血缺氧,诱发心绞痛。直到2012年比萨大学的Mario Maezilli教授等从冠脉微循环障碍方面提出缺血性心脏病的新机制,即“太阳系”理论,其是以“心肌缺血”为中心,此学说提出说明：心肌细胞值得被重点关注。此理论也为冠心病的发病机制研究带来新的思路。目前治疗冠心病的常用药物由抗凝药、扩血管药硝酸酯类、抗血小板聚集及调脂药物。尽管西药的治疗效果有其优势特点,但其也具有一定的局限性,且容易出现毒副作用、抗药性以及药源性疾病等问题。我国在国家发展规划“十三五”规划中提出“推进健康中国建设”的8大措施中,有7项与医药产业发展息息相关。尤其是：鼓励研究和创制新药,加快中药标准化建设,提升中药产业水平,加快创新步伐,推动转型升级。 “十三五”期间,我国医药工业将由大到强升级发展,提升国际竞争力。要实现上述目标,关键就在于落实创新发展,把创新放在核心位置,增强医药工业创新能力,完善以企业为主体,市场为导向,产学研相结合的创新机制。早在2013年我国医药工业就实现了2万亿的规模,增速放缓已是不争的事实,未来行业的增量主要靠创新带来。我国跟国际同行的差距主要就在创新环节,因此“十三五”期间创新将是重点鼓励的方向。 传统的中成药没有明确的分子靶点,作用机制不清楚,难以被现代社会与国际医药主流学术界所接受。因此,研发中药复方或组分配伍的创新药与有效成分创新药是目前中药研究开发的重要选择与途径;研究工艺独特、质量可控、疗效确切、靶点清楚的创新药物是我国心血管创新药物研究的重要目标之一。 2.技术原理及性能指标 我们研制的创新药物-杨梅苷（3’,4’,5’,5,7-五羟基黄酮-3-O-α-L-鼠李糖苷）为天然多羟基黄酮类化合物,广泛存在于杨梅（Myrica rubra （lour.） sieb.et zucc.）、大叶蛇葡萄（Ampelopsi megalophylla Dielet. Gilg）等植物中。杨梅的根、枝皮、树叶具有散瘀止血,止痛的功效。杨梅苷具有很强的抗氧化及扩张血管、降血糖、抗炎、抗突变、抗肿瘤等多种生理活性,我们的试验也证实其具有抗心肌缺血、抗血栓等作用。在前期研究中发现杨梅树枝皮和杨梅叶含有较高的杨梅苷。通过大孔吸附树脂结合LH-20凝胶柱层析分离纯化,得到纯度达90%以上的杨梅苷单体,收率达3%。杨梅来源广泛,资源丰富。因此我们利用杨梅树枝皮、叶为原料,提取其中杨梅苷,用于治疗冠心病;特别是杨梅叶因其资源量大,可降低制剂原料的成本,变废为宝,同时由于资源的可再生性,更具有应用价值。 3.技术的成熟程度 该项研究已经申请发明专利2项：一种杨梅苷及其药物组合物的制备方法（专利申请号：201110187342.5）;杨梅苷在制备用于治疗心血管疾病药物中的的应用（专利申请号：01110187342.7）。本项目的研究按照合同书的要求,进一步完善了制备工艺,确定了质量标准,开展了药效作用及作用机制的研究。 4.适用范围和安全性 我们研究发现,杨梅苷（3’,4’,5’,5,7-五羟基黄酮-3-O-α-L-鼠李糖苷）为天然多羟基黄酮类化合物,广泛存在于杨梅（Myrica rubra （lour.） sieb.et zucc.）、大叶蛇葡萄（Ampelopsi megalophylla Dielet. Gilg）等植物中。我们发现杨梅（Myrica rubra （lour.） sieb.et zucc.）树枝皮和叶含有较高的杨梅苷。本课题组通过工艺优化可得到纯度达98%以上单体,收率达3%。目前对其药学研究已经完成制备工艺、质量控制标准研究、初步中试实验。药效研究显示杨梅苷对异丙肾上腺素、垂体后叶素诱发大鼠急性心肌缺血动物模型具有明显的保护作用;同时可明显改善缺血再灌注受损心脏的舒缩功能。安全窗大,治疗窗内量效关系明显．杨梅苷能保护心肌及血管内皮细胞,抗细胞凋亡。机制与增加Bcl-XL的表达,降低bax的表达,维持线粒体功能及调节ERK/PERK和AKT信号转导通路有关。本项目的研究具有较大的优势：（1）本项目研究采用大孔吸附树脂结合凝胶柱层析技术分离纯化杨梅苷,工艺先进。（2）收率较高,达3%,可实现工业化生产,质量可控。（3）选用了优势资源药材,资源丰富、成本低廉、变废为宝,该新药一旦进入规模化大生产,必将带动杨梅等药用植物的栽培、种植业的发展。 5.应用情况及存在的问题 目前只是基础性研究。 6.历年获奖情况 无获奖