[01125690]磁性层状LDH超分子组装与磁靶向缓控释作用

1、课题来源与背景

2009年度国家自然科学基金项目《磁性层状LDH超分子组装与磁靶向缓控释作用》（20961008），2010-01至2012-12实施期内完成。载体制备是现代给药系统设计的关键;层状复合氢氧化物（Layered Double Hydroxides， LDH）已在药物运载与控制释放领域得到应用，但现有LDH-Drugs递送系统未解决控释与靶向作用融合的技术难题。本项目以“镁铝层状复合氢氧化物纳米微晶的合成与应用基础研究”及“解热镇痛类药物对LDH插层组装与缓控释作用”为基础，聚焦靶向-缓释给药创新，通过合成磁性层状复合氢氧化物（Magnetic Layered Double Hydroxide，MLDH）、构筑“右旋糖酐-磁性层状复合氢氧化物-氟尿嘧啶（Dextran-MLDH-Fluorouracil，DMF）”超分子体系，建立新型磁靶向-缓控释给药系统。

2、研究目的与意义

针对“磁性与层间载药双重性能MLDH前体的合成、MLDH/FU离子交换及DMF三级超分子组装反应规律及其磁靶向缓控释机制”，开展化学、药学及细胞生物学研究，为靶向-缓释制剂研发提供理论基础。项目研究对揭示铁基LDH的组装规律与医用价值有特殊意义，对靶向缓释给药的创新设计有一定理论指导意义和社会经济意义。

3、主要论点与论据

项目研究得到下列5点结论（1）基于层状复合氢氧化物的共沉淀原理，提出合成磁性层状复合氢氧化物MLDH时高价离子沉降、低价离子诱导沉淀、混合氢氧化物间脱水复合和晶化缩合的具体反应机制。

（2）通过研究MLDH与氟尿嘧啶的离子交换动力学过程，提出了MLDH-Drugs二级超分子组装的机制和规律

（3）解析DMF三级超分子的组装策略，分别提出运用“前体共沉淀-离子交换插层-原位复合-溶剂转换技术”和“共沉淀插层-原位复合-溶剂转换技术”制备“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”（DMF）磁靶向缓释给药系统的具体化学反应机制。

（4）通过组装化学研究证明DMF具有DET、MLDH及FU分级组装而成的核壳式构造。体外溶出中，DMF的药物释放服从零级模型。减少超分子组装的中间步骤有利于保持产物的LDH特征。

（5）通过细胞生物学和药理学研究证明DMF系统相对原药有特殊的药理属性及药效学特点1)毒性水平及蛋白结合率降低;2)细胞传输性能改变;3)体内、外释放行为相关;4)磁靶向缓释作用特殊、持久。

4、创见与创新

（1）研究证实将层状复合氢氧化物的控释作用与铁基LDH层板的顺磁性进行结构性融合是解决给药系统缓释性与靶向性融合技术难题的理想方案。

（2）通过动力学调制共沉淀、离子交换及羟基亲和等化学组装，可制备MLDH基磁性缓释给药系统，实现“将Fe（OH）x的顺磁性与LDH的药物缓控释作用从结构上合二为一”的学术构想。

（3）DMF超分子磁性缓释系统的生物相容性好、癌细胞增殖抑制率高、血浆蛋白结合率低，细胞传输性能优异，体内、外释放密切相关，体内磁靶向缓释作用特殊、持久。

技术创新 实施和运用铁基磁性层状复合氢氧化物合成技术，开发“右旋糖酐-磁性LDH-氟尿嘧啶”磁性缓释给药系统，在国内、外率先实现磁靶向-缓释同步融合给药，填补国内、外靶向给药领域中靶向-缓释技术研究的空白。

建立DMF给药系统的化学与医学研究方法5、社会经济效益及存在的问题 开拓现代给药系统的研究范畴，使MLDH成为药剂学新型纳米载体的重要研究对象;项目成果对推动LDH纳米给药系统的发展及新型纳米制剂领域的科技进步起到引领和驱动作用;获得多项成果奖励，带动人才培养工作。

存在的问题（1）技术开发方面需解决DMF给药系统的制剂化问题。（2）对运用的专利技术进行临床前研究。（3）与磁靶向治疗技术衔接。

6、历年获奖情况 成果获得宁夏医科大学优秀硕士学位论文、宁夏博士协会科研贡献三等奖、宁夏教育厅项目验收优秀奖及第十四届中国专利优秀奖。