[01126847]新型分子靶向抗癌药物NEK8抑制剂筛选模型构建及候选新药发现

靶向pVHL/HIF通路已成为转移性肿瘤靶向治疗的最重要策略之一。但是,作为经典E3泛素连接酶或转录因子的特殊性及其靶基因谱的广泛性,pVHL和HIF蛋白本身可能并不适宜作为抗癌靶点,也尚无相关特异性抑制剂作为抗癌药物用于临床。目前多通过靶向pVHL/HIF通路上/下游信号分子达到干预肾癌发展的目的,如VEGF/VEGFR、mTOR等。 项目首次揭示Nek8为HIF的新靶基因,且pVHL作为E3泛素连接酶可不依赖于HIF与NEK8相互作用进而促进其泛素化降解;临床肾癌及胃癌样本的免疫组织化学检测显示,Nek8在癌组织中拷贝数异常扩增、表达明显升高。临床前体内/外肿瘤模型中,课题已证实阻断NEK8可显著抑制肾癌、胃癌生长、增殖及迁移能力。提示,NEK8激酶可能为潜在的肿瘤治疗靶点。 在基础研究领域,课题揭示NEK8的调控机制及其在癌症发生发展中的功能;在应用研究领域,本课题发现NEK8可能为新的肿瘤治疗靶点,将探讨靶向NEK8开发新型抗肿瘤分子靶向药物的可行性。