[01127615]恶性肿瘤凋亡相关基因调控的基础与临床研究

凋亡是肿瘤发生、发展及化疗药物、射线杀伤肿瘤的共同通路,受凋亡相关基因调控：Bcl-2家族促凋亡与抗凋亡蛋白比例失调及凋亡抑制蛋白表达增加等因素均能够增强肿瘤对化疗药物及射线的抵抗,是临床治疗亟待解决的问题。本项目围绕凋亡通路中的关键分子如Bcl-2家族成员（bcl-2和bcl-xl）以及凋亡抑制蛋白（surⅥⅥn,lIⅥn）的调控机制作了深入研究,同时对microRNAs调控凋亡相关基因进行探讨。主要发现点和创新点如下： （一）在转录水平系统研究了bcl-2基因的调控机制：首次发现并证明bcl-2基因主要断裂点区mbr是一个调控元件,具有增强bcl-2基因转录的功能;bcl-2 mbr的调控功能与核基质结合蛋白（SATB1）密切相关;鉴定出mbr上一个新的结合蛋白：多聚ADP-核糖基聚合酶-1（PARP-1）,并证明该蛋白可降低bcl-2基因mRNA及蛋白表达水平;NF-kB在转录水平对bcl-2基因起着重要的调控作用,研究发现NF-kB1-94ins/delATTG启动子多肽性能降低肿瘤发生风险。 （二）bcl-xl与肿瘤预后及放化疗敏感性：我们发现bcl-xl的mRNA和蛋白在结肠癌、骨肉瘤组织中表达水平明显增高,并与临床分期和淋巴结转移及预后密切相关;下调bcl-xL能通过活化caspase-3、caspase-9等蛋白诱导细胞凋亡,增加放化疗敏感性。 （三）凋亡抑制蛋白与肿瘤耐药的相关性：首次在非小细胞肺癌（NSCLC）中证明surⅥⅥn除了参与细胞凋亡和增殖外,还可能参与了EGFR敏感突变的患者对EGFR-TKI的耐药,受PI3K/Akt通路调节,这个发现对于逆转EGFR-TKI耐药有着重要意义。此外我们前期研究发现surⅥⅥn是他莫昔芬诱导肝癌细胞凋亡的关键调控因子,在surⅥⅥn高表达的患者应用雷帕霉素和他莫昔芬联合治疗,取得较好疗效。lIⅥn是另一种重要的调亡抑制蛋白,我们在胃癌术后标本中发现47.5﹪的患者呈阳性表达,并与肿瘤分化和淋巴结转移密切相关。抑制LIⅥn表达后,增强了对化疗药物的敏感性。 （四）microRNAs（miRNAs）对凋亡相关基因的调控：我们在乳腺癌中揭示了miR-21通过对PTEN的调控,导致乳腺癌细胞对表阿霉素耐药。 （五）肿瘤坏死因子（TNF）信号通路对凋亡的调控：对TNF信号通路下游调控机制进行系列研究,用cDNA微阵列分析方法检测TNF-α作用于MCF-7细胞后凋亡相关基因的变化,结果显示39个凋亡相关基因的表达发生了明显变化,其中6个基因与凋亡之间的调节关系目前尚无相关报道,值得进一步的探讨。上述研究结果有助于深入阐明肿瘤发生、发展以及化疗药物耐药的机制。发现凋亡相关基因的调控位点有可能作为靶点用于新型抗癌药物的研发,并为寻找逆转肿瘤耐药的靶点设计提供了依据。主要研究结果共发表论文46篇,其中SCI收录论文28篇,总影响因子66.13,最高影响因子7.41,他引总次数累计达160次,具有较高学术影响力。