[01138916]阿司匹林硒(ASe)肠溶片的制备和协同抗血栓作用

㈠ 项目简介 1. 理论基础--阿司匹林与硒对花生四烯酸代谢过程的相互作用 阿司匹林抵抗 小剂量阿司匹林是常用抑制血小板聚集、对抗血栓形成，防治心肌梗死和脑栓塞的常用药品。阿司匹林通过抑制环氧酶使TXA2和PGF2α合成减少，抑制血小板聚集，发挥抗血栓和抗心脑缺血作用；同时阿司匹林也可通过抑制PGI2合成酶使血管内皮细胞PGI2合成减少，使血小板聚集，发挥不良作用倾向，出现阿司匹林抵抗现象。阿司匹林抵抗在人群中有一定的自然发生率，随着阿司匹林的广泛应用和长期应用，阿司匹林抵抗发生率还会增加。 硒及其与阿斯匹林的相互作用 硒可通过对花生四烯酸脂氧酶通路的影响使PGI2生成增多，对花生四烯酸环氧酶通路的影响使TXA2生成减少。且OFR可促使花生四烯酸释放，促进TXA2生成，并可抑制血管壁PGI2合成酶，造成PGI2合成减少。硒可通过清除OFR使PGI2生成增多而TXA2生成减少。因而我们推测硒与阿斯匹林合用可在抑制环氧酶使TXA2和PGF2α合成减少作用方面产生协同作用，并且硒使PGI2生成增多的作用可拮抗阿斯匹林导致的PGI2合成减少。二者合用抑制血小板聚集、抑制血栓形成作用可能优于阿斯匹林单用。 治疗作用的协同作用：1+2＞3； 不良反应的拮抗作用：1+2＜2。 2．发明专利内容 项目名称：阿斯匹林硒（ASe）肠溶片的制备工艺和抗血栓形成的用途（已授权） 完成人：袁秉祥；安彩贤；李萍；王锦秋 专利号：ZL 03 1 34565.4 国际专利主分类号：A61K 31/60 专利申请日：2003年9月10日 授权公告日：2005年10月26日 专利权人：西安交通大学 证书号：第233686号 1）阿司匹林硒肠溶片的制备工艺 ⑴ 阿司匹林与亚硒酸钠剂量比例研究 通过正交设计L9(32)和抗血栓作用分析，得到阿司匹林和亚硒酸钠的最佳组方。 ⑵ 阿司匹林硒（ASe）肠溶片制剂处方及生产工艺 2）阿司匹林硒（ASe）肠溶片的功效：研究项目如下： ⑴ 血液流变性研究 硒与阿斯匹林合用较单用阿斯匹林使全血高切粘度、全血低切粘度降低更为明显，红细胞变形能力也得到改善，弥补了阿斯匹林作用的不足，因而较阿斯匹林单用更为合理。表3还表明，A+Se（小剂量）作用分别大于2A和2Se，说明二药合用产生了协同作用。 ⑵ 对血小板聚集性及血浆TXA2、PGI2的影响：中、小剂量阿斯匹林抑制家兔血小板聚集，使血浆TXA2/PGI2比值降低，此时阿斯匹林主要选择抑制血小板环加氧酶使TXA2生成减少而PGI2无明显改变。大剂量阿斯匹林可促进家兔血小板聚集，使血浆TXA2/PGI2比值增大，这主要是由于大剂量阿斯匹林不仅抑制血小板环加氧酶使TXA2生成减少，同时也抑制血管壁环加氧酶使PGI2生成减少更为明显。硒对使TXA2生成减少，PGI2生成增多导致TXA2/PGI2比值和血小板聚集作用下降。硒与阿斯匹林合用一方面产生协同作用，抑制TXA2生成；另一方面产生拮抗作用，使PGI2生成增多；协同抑制血小板聚集性。 ⑶ 对动静脉血栓形成和脑塞栓的影响：阿斯匹林与硒合对抗动静脉血栓形成和脑栓塞的作用比阿斯匹林单用作用更明显，表明阿斯匹林与硒合用具有协同抗血栓作用。 ㈡ 技术创新性和领先性 1．创新性： 阿斯匹林硒（Ase）肠溶片是新的化学药物复方制剂，属国家Ⅰ类创新药品之5类。创新药品是我国药品研发的弱势领域，是国家十五和十一五规划中大力支持发展的领域。 2．领先性： 1）理论基础雄厚 发现阿司匹林抵抗现象是近年阿司匹林研究的新进展，阿司匹林对花生四烯酸代谢中PGI2合成酶的抑制是阿司匹林抵抗的主要原因。阿司匹林与硒对花生四烯酸代谢过程中不同代谢环节的影响是他们发挥良好相互作用（协同治疗作用+拮抗不良作用）的理论基础。国内、外研究的复方制剂极少有如此扎实的理论基础支持。 2）研究阿斯匹林硒（Ase）肠溶片的组方和拆方充分利用了数学药理学的定量研究技术，在国内外处领先或先进水平。 3）本研究内容被邀请在国际会议交流（德国）。 ㈢ 市场及效益分析 阿斯匹林作为抗血小板药对于心脑血管疾病的防治作用越来越受到广泛重视，长期服用ASA20mg/d可抑制TXA2达90%以上。研究资料表明，阿斯匹林能显著减少心脑血管疾病的发生率和死亡率，阿斯匹林能使短暂性心脑缺血发作、心梗、中风或死亡的发生率下降40%～90%。阿斯匹林治疗组较安慰剂对照组心肌梗死（MI）复发率下降44%；阿斯匹林降低不稳定性心绞痛患者MI发生率和心源性死亡的50%～70%。研究表明，阿斯匹林任何有效剂量都会减少血管中PGI2的合成，在部分病人中产生阿司匹林抵抗，这就限制了其用途。 Ase肠溶片有望替代阿司匹林，在防治血栓性疾病，如心肌梗死和脑栓塞等方面的广泛应用。该药可成为中老年人、易感人群的常备药品及心肌梗死和脑栓塞后遗症患者治疗药品。 阿斯匹林硒（Ase）肠溶片是阿司匹林的良好替代或换代专利产品，技术含量和价格将比阿斯匹林制剂高。最保守的估计，Ase如果替代阿斯匹林10%的临床应用，将会有每年3000～5000万的销售额，随着Ase市场份额的逐渐扩大，将会超过亿元的销售，最终将在国际抗血栓药物市场占领一定份额。