[01139264]基于Bcr-Abl受体的2-芳胺基嘧啶衍生物的设计合成及抗白血病活性研究

成果简介 （1） 课题来源与背景。白血病（leukemia）为世界各国常见疾病。该病是一种造血干/祖细胞恶性增值并伴有分化受阻的恶性疾病。白血病在我国各种恶性肿瘤死亡率中居第六位或第七位,在儿童和青少年的恶性肿瘤中居第一位。慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia,CML）是白血病的常见类型,年发病率为1～2/100,000,约占成人白血病的15%,在我国占所有白血病的18%。2-芳胺基嘧啶衍生物伊马替尼（商品名：Gleevec;Novartis）是第一个选择性作用于Bcr-Abl受体的靶向治疗慢性粒细胞性白血病的药物。它的成功上市,给白血病的治疗带来了革命性的变化,也使得作为潜在药物的Bcr-Abl激酶抑制剂被广泛关注。耐药性问题是目前Bcr-Abl激酶抑制剂所面临的主要问题,因此研制新的Bcr-Abl激酶抑制剂克服药物的耐药性是目前急需解决的问题。 （2） 研究目的与意义。项目前期工作发现了一类具有较强Bcr-Abl抑制活性的新型2-芳氨基嘧啶衍生物,本项课题在前期研究的基础上,依据构效关系,设计并合成新化合物,通过活性筛选,寻找具有更高成药性的化合物,为创制新型抗癌药物奠定基础。 （3） 解决的关键技术问题 1.通过引入亲水基团提高目标化合物的水溶性克服在制剂方面的存在的问题。 2.进一步揭示该类衍生物的作用机制及构效关系,为开发新型抗癌药物奠定基础。 （4） 创见与创新 ①通过插烯原则设计合成全新的2-芳胺基嘧啶衍生物在结构上引入含氮基团或结构,增强化合物的极性和亲水性,并增强抗癌活性。 ②对传统还原硝基的方法进行了条件优化以水合肼为供氢体,在活性炭和水合三氯化铁的催化下还原硝基,简化了实验操作,提高了产率降低了钯碳还原硝基的成本。 ③通过钯催化的偶联反应构建2-苯甲酮化合物,丰富了2-苯甲酮类化合物的合成方法。 （5）社会经济效益,存在的问题 开发具有自主知识产权的新型 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂对于克服伊马替尼耐药性,打破国外的专利垄断具有重大的现实意义。通过适当的结构修饰而制得的衍生物保留了伊马替尼的诱导凋亡、分子靶向的作用特点,结构新并且申请了专利、表现出良好的开发潜力。若此类药物研制成功,该成果开发成功后将可能为我国数百万慢性粒细胞白血病患者带来福音,并产生巨大的经济效益。