[01149593]极化树突细胞调控TH17/Treg细胞影响IL-23/IL-17与SLE早发动脉粥样硬化的研究

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种以多器官、系统损害为主的自身免疫性疾病,随着医疗技术及治疗药物地不断发展,SLE患者的生存时间明显延长,许多远期及慢性并发症尤其是动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）所致心脑血管损害明显升高。研究发现,35-44岁的SLE女性患者中,心肌梗死的总风险比普通人高10倍,在匹配年龄、性别后发现SLE组心肌梗死的可能性升高50倍。传统的Framingham心脏危险因素无法完全解释与SLE相关的动脉粥样硬化风险升高。目前尚不清楚SLE患者发生AS风险升高的原因？主要认为慢性炎症反应及免疫失衡是导致AS的重要病理生理过程。青蒿琥酯是青蒿素的一种半合成衍生物。青蒿素及其衍生物是治疗恶性和氯喹抵抗的疟疾最有效和安全的药物。近年发现, 除了抗疟作用外, 青蒿素还具有广泛的生物学作用, 如抑制细胞增殖、抗血管增生、诱导细胞凋亡、抗炎和免疫调节作用等,在本课题组既往的研究中发现青蒿琥酯可以抑制树突状细胞（Dendritic cells, DC）成熟诱导免疫耐受及阻碍类风湿关节炎大鼠中TNF-α等炎性因子的释放,从而控制炎症发展。 目前国内外未见对于青蒿琥酯与SLE+AS之间炎性因子及炎症细胞表达的相关研究,即青蒿琥酯是否可调节SLE+AS模型鼠内DC成熟,诱导免疫耐受形成;增加体内Treg细胞数量及功能,调控TH17/Treg细胞轴及影响IL-23/IL-17分泌减轻SLE+AS的发生及具体通过哪条信号通路来调控体内炎性因子的释放。本课题将对上诉假说进行具体的实验性研究并验证,为青蒿琥酯以后用于临床治疗免疫相关性疾病提供明确的实验基础。 本课题发现SLE+AS小鼠模型中,动脉粥样硬化斑块内可见大量成熟DC浸润及IL-17、IL-6及TNF-α表达增加;外周血中RORγt蛋白表达增强而Foxp3表达减少,并且Th17 /Treg的比值较正常对照组明显升高;青蒿琥酯处理后可降低SLE+AS小鼠脾和淋巴结中DCs的比率和绝对数量,并且DC表面共刺激分子CD80、CD86地表达减少;发现青蒿琥酯可通过抑制MAPK,NF-κB,和PI3K/Akt信号通路的激活,从而调节DCs的成熟;纠正TH17/Treg细胞失衡,减少炎性因子释放。为青蒿琥酯预防及减缓SLE早发AS提供理论依据。 本项目的创新点如下：1、本研究发现青蒿琥酯干预下SLE+AS小鼠脾和淋巴结中DCs的比率和绝对数量,并且DC表面共刺激分子CD80、CD86地表达减少;2、本研究证实青蒿琥酯可通过抑制MAPK,NF-κB,和PI3K/Akt信号通路的激活,调节DCs的成熟;纠正TH17/Treg细胞失衡进而减少炎性因子释放。3、青蒿琥酯治疗后SLE+AS小鼠颈动脉斑块较对照组明显缩小。 本项目的完成,有助于尽早开发、研究、应用青蒿琥酯在临床上治疗系统性红斑狼疮合并动脉粥样硬化患者,它们作为一种合理有效、价格适度的抗炎药物,可望发展为畅销的免疫抑制药,在全社会推广应用,具有广阔的市场前景。 本课题在国内外期刊上发表论文7篇,SCI发表论文2篇,培养研究生3名。