[01160785]生物反应与分离耦合技术在有机酸产品开发中的应用

有机酸及其衍生物是一类常用作食品添加剂、药物中间体、化工助剂等的轻工医药产品，主要采用三种方法生产，一是从天然动植物中提取，如L(+)-酒石酸从葡萄酒制造过程产生的副产物酒石酸中提取分离而得，但天然原料是一个限制因素；二是化学合成，如没食子酸丙酯的合成通常用浓硫酸作催化剂，能耗大、污染环境、制备时间长、副反应产物多，且严重腐蚀设备；三是生物转化法，具有反应条件温和、环境友好、副反应少等诸多优点，应用前景好。尽管催化反应与分离耦合技术的理论研究已较为深入，但生物催化剂大多停留在游离酶或游离细胞水平、重复利用率低，耦合过程中分离技术操作复杂、产物质量难以控制，成功产业化的例子微乎其微。该项目在国家自然科学基金项目（N0.20172046）和浙江省科技计划项目（No.001101053）的资助下，以提高生物合成反应速率和生产效率、减少原料投入、缩短工艺流程、大幅降低生产成本和污染物排放为目标，在解决了固定化微生物细胞通透性、表面结垢及催化反应与异位分离技术有机耦合等关键技术的基础上，研制了基于固定化微生物细胞的生物催化反应体系与异位分离系统耦合的技术。在非水介质中采用固定化黑曲霉细胞催化合成没食子酸丙酯，通过产物的减压蒸馏实现反应与分离耦合，使没食子酸丙酯的合成收率达到60%，获得自主知识产权，并完成了100L中试，为工业化实施奠定了基础。以固定化棒状杆菌细胞为催化剂，以顺式环氧琥珀酸钙为底物，利用产物和底物的溶解度差异，实现了L(+)-酒石酸生物合成反应与分离耦合，提高了反应速率和生产效率，缩短了产物分离工艺流程。新技术在杭州宝晶生物化工有限公司成功实现了工业规模的应用，生产成本降低约6000元/吨，每年可减少污染物排放大约2000吨CODCr，获得了显著经济效益和环境效益。生产的L(+)-酒石酸产品质量同时符合英国药典（BP）、欧洲药典（EP）、美国药典（USP）、美国食品法典（FCC）和日本药典（JP）标准，于2007年11月通过了省级新产品鉴定获“省级新产品”称号，2007年L(+)-酒石酸的年生产能力达5000 吨，产值超过1.2亿元，实现利税1724万元，利润994万元。宝晶公司在获胜对欧盟的反倾销诉讼后成为“零关税”待遇的国内唯一酒石酸生产企业，成为国内最大的酒石酸生产商和出口商，全球市场占有率15%以上。教育部科技查新工作站（Z09）查新表明，国内外公开发表的文献中，除项目组成员发表的文献外，未见固定化棒状杆菌生产L(+)-酒石酸并研究生产过程中细胞通透性和固定化黑曲霉菌生产没食子酸丙酯生产过程中细胞通透性的报道，未见以顺式环氧琥珀酸钙为底物、采用固定化微生物细胞技术通过生物反应分离耦合技术生产L(+)-酒石酸的报道，未见采用固定化微生物细胞的生物反应分离耦合技术生产没食子酸丙酯的报道；研究结果已发表SCI论文10篇、国内核心论文4篇、授权发明专利1项、受理发明专利1项。鉴定委员会一致认为，该成果内容丰富，研究深入，技术可靠，创新性强，成果总体达到国际先进水平。