[01167508]三氮唑类抗癫痫化合物的设计、合成及活性研究

癫痫（epilepsy）即俗称的“羊角风”或“羊癫风”,是大脑神经元突发性异常放电导致的短暂性大脑功能障碍的一种慢性疾病。我国约有1000多万癫痫患者,已成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。癫痫意外死亡率较高,给社会和患者带来严重负担,WHO已将癫痫列为重点防治的神经精神系统疾病之一。 目前癫痫疾病的治疗主要依靠药物治疗。但遗憾的是,使用现有的药物,只有70%左右的患者可以得到满意的控制。许多药物只是对部分癫痫类型有效,并且较大的毒副作用限制了现有临床抗癫痫药物的应用。因此,避免和克服现有抗癫痫药物的缺点,寻找具有更好疗效、广谱和更低毒性的抗癫痫药物具有重要意义。 三氮唑类化合物被报道具有多种生物活性,如抗真菌,抗细菌,抗结核,抗炎镇痛,抗癌以及催眠等作用。申请人一直致力于研究具有抗癫痫活性的小分子化合物,在发现三氮唑片段的引入可以增加分子的抗癫痫活性后,开始围绕三氮唑衍生物进行活性分子的设计和系统的构效关系研究。申请人近10年来一直围绕三氮唑进行抗癫痫药物的设计、合成及开发工作,在国家自然基金项目和省自然基金项目的支持下,获得了如下创新性的成果： 1.通过研究大量临床有效的抗癫痫药物结构特点,建立了有效的药效团模型,采用多种先导物优化手段和新药设计方法,设计、合成了300多个三唑类未见文献报道的新化合物,并确证了其结构。 2.对所有化合物进行了抗癫痫活性评价,并进行构效关系分析和安全性评价。从中发现了一些抗癫痫活性及安全性优良的新化合物,在最大电惊厥模型、化学物质诱导惊厥模型中表现出了优良广谱的抗癫痫活性,并且化合物的保护指数远高于传统抗癫痫药物,具有很好的开发潜力。在作用机制探究过程中,我们发现三氮唑类化合物的抗癫痫作用机制涉及到GABA神经能系统,可能通过增加脑内GABA递质浓度或者调节GABAA受体来发挥抗癫痫作用。 3.于2010-2019年期间发表相关研究论文10余篇,均被SCI收录,这些论文发表后引起同行关注,他引次数超过200次。其中在Eur J Med Chem （IF = 5.75）等高影响因子期刊上引用多次。