[01177652]心血管病干预靶点的新机制及作用研究

心血管疾病是严重威胁人类健康的重大疾病,是引起死亡的头号杀手。对调控心血管功能关键靶点的解析将极大地拓展和丰富心血管疾病发生发展机理的研究,并为新药研发提供靶点。本课题在国家“973”计划及国家自然科学基金等项目经费支持下,围绕“心血管病的干预靶点”开展了深入研究,取得了多项创新性成果,并将部分成果成功应用于临床实践,研究从2003年到2013年9月共发表论文108篇,其中SCI收录84篇,被国际学术期刊累计引用达3064次.10篇代表性SCI论文被引518次,他引493次。获得国家专利1项。具体创新性结果如下： 一、气体信号分子一氧化氮（NO）及硫化氢（H2S）的干预靶点研究： 1、发现了eNOS翻译后调控的新机制：心血管系统中NO主要由其限速酶eNOS催化产生。我们的研究首次证实骨架蛋白β-actin的聚合状态可通过蛋白质‐蛋白质相互作用调节eNOS源性NO;研究首次报道乙酰化eNOS的丝氨酸765和771位点可增加eNOS的活性。 2、发现多种药物可通过调控eNOS源性的NO来发挥心脏保护作用：Pridoxine可通过上调eNOS活性、抑制eNOS脱偶联,增加NO生物利用度,减轻oxLDL诱导的血管内皮细胞损伤反应;L-THP 通过激活 PI3K/Akt/eNOS/NO及下调iNOS源性NO,发挥抗缺血再灌注损伤作用;17β-Estradiol通过修复eNOS通路改善雌性糖尿病大鼠内皮功能、抑制血小板聚集; 3、 发现了H2S新型缓释剂GYY4137能通过降低血管炎症反应,减小血管的氧化应激,介导 PI3K/Akt/eNOS 信号通路保护内皮功能,从而减少斑块的形成,发挥抗动脉粥样硬化的作用。 二、microRNA的调控及其在心血管疾病中作用研究：发现了microRNA自身稳定性及降解调节的新机制;评价了血浆miRNAs在急性心肌梗死早期诊断中价值,首次报道miR-208a可作为早期临床诊断心肌梗死的生物标记物;首次报道miR-126a/b在维持血管内皮完整性中的不可或缺性,发现了其发挥作用的新下游靶标分子 pak1 ;发现了钠氢交换体在心肌重构中的关键调控作用,为心室重构的干预提供了新的靶点;首次报道心肌细胞中miR-199a、miR-1在心肌肥厚发生中的重要调控作用,并发现了一个新的miR-1靶基因（细胞骨架结合蛋白twinfilin-1）。从再生医学的视角,发现敲低miRNA信号通路的重要蛋白Argonaute-2可导致涡虫不能进行正常的组织再生和稳态维持,揭示了miRNA在成体干细胞增殖及再生过程中的重要作用,为缺血性心肌损伤后冠状动脉新生及心肌再生的干预提供了新的思路及方向。 三、血管细胞中环氧合酶-2（COX-2）是调控血管性疾病的关键因子：发现了血管壁COX-2调节血压和血栓形成的新机制,利用组织特异性敲除COX-2的小鼠模型,发现选择性抑制血管壁COX-2可以抑制系统性前列环素（PGI2）降低,从而促进血栓形成和加重高盐引起的血压升高;发现选择性抑制COX-2（Coxib）可以抑制损伤后血管内膜增生,机制研究表明COX-2通过其EP3受体及PGE2介导损伤后血管内膜增生,提示EP3有可能作为心血管手术术后的辅助治疗靶点。 本系列研究成果已发表在Proc Natl Acad Sci USA、Eur Heart J、Circ Res、Sci Transl Med和Cardiovasc Res等国际著名学术期刊。项目主要完成人员多次获邀在国际、国内大型学术会议上作相关主题发言,多次受邀在国际知名刊物上撰写综述,研究工作受到了本研究领域国际同行的极大关注。