[01193051]利用新技术提高4AA的合成产率

①课题来源与背景： 1976年Merk公司第一次从链霉菌中得到硫霉素以来,此化合物具有β-内酰胺结构但对β-内酰胺酶稳定的特点而得到重视。这就是碳青霉烯类抗生素的开始,自首个碳青霉烯类抗生素—亚胺培南问世以来,相继出现了帕尼培喃、美若培喃、比啊培喃、厄他培喃等碳青霉烯类药物。虽然硫霉素是来至细菌代谢物产物,但目前因其含量甚少而无法满足实际需求,因此碳青霉稀类抗生素是通过全合成的方法来得到。其中4-乙酰氧基氮杂环丁酮（4-AA）是碳青霉稀类抗生素合成的必需中间体。 ②研究目的与意义： 随着国内的碳青霉稀类药品的生产与发展,全国每年需要100吨以上的4-AA。由于此中间体的生产技术专利掌握在日本企业,因此国内企业无法生产,依赖于日本进口,因此国内的销售价格一度高达4000元/Kg,而且供货期不易保证。所以生产碳青霉稀类抗生素时必定受4-AA供应的制约。为了解决此问题国内的的一些研究所和企业也试图避开现有的合成路线,重新开辟新的合成路线,但始终因立体选择性不佳和生产成本降不下来而放弃。因此本课题是应用新的技术解决了上述问题,使L-苏氨酸为出发物的合成路线达到了工业化生产的目的。因此在碳青霉烯类工业化生产中,具有重大意义。 ③主要论点与论据： 国内的很多生产研究所和生产厂家投入了大量资金,为了摸索新的4-AA合成路线而努力,但始终未能得到开发。本课题就是解决了研究中存在的手性选择性问题和产品质量问题以及工业废水问题,使此合成路线达到了工业化水准。 ④创见与创新： 用L-苏氨酸的生产方法有几个弊端,即重氮化取代后形成Epoxy acid的过程收率低,Epoxy amide的合成工艺操作繁琐,环合反应的立体选择性差,去保护基反应过程中使用重金属而处理困难和产生环境污染等等问题。 通过7个步骤得到了4-AA,产率稳定,产品的品质也得到了提高。 自2007年以来国内的碳青霉烯类抗生素的生产量迅猛增长,据统计2007年的4-AA需求量是120吨。由于4-AA结构中含有3个连续的手性碳而化学合成难度较大,现只有高砂、日总、KANEKA等3家日本企业大规模生产此中间体。 目前国内多数研究所通常采用的合成路线是L-苏氨酸的方法,但因成本太高而放弃。 ⑤社会经济效益,存在的问题： 若本技术应用于实际工业化生产,可以替代进口4-AA的依赖性,在碳青霉烯类生产领域占领有利地位。 目前此路线要经过中式和放大才能得到确切的论证其实用性。