[01230591]长效型Exendin-4类似物在糖尿病治疗中的应用

天然Exendin-4是从美国西南部产的大毒蜥唾液中提取的39个氨基酸的多肽，可在血糖较高时刺激胰岛素分泌，从而降低血糖；在血糖较低时则无此作用，故不会引起低血糖。由于Exendin-4在毒蜥唾液中含量非常低，因此通过提取天然Exendin-4不可能实现其临床应用，目前获得Exendin-4的方法主要为化学合成法和基因工程法。2005年4月，化学合成的肠降血糖素类似物Exenatide（酰胺化的Exendin-4）经美国FDA批准上市，临床实验表明：Exenatide能有效控制二甲双胍与磺酰脲类疗效不理想的Ⅱ型糖尿病，降低空腹及餐后血糖，降低糖化血红蛋白含量，减轻体重，对Ⅱ型糖尿病有较好的疗效。但是目前Exendin-4主要采用化学合成，成本高、产量少，不能满足市场需要；且由于其半衰期较短，需每日皮下注射两次，给患者带来极大痛苦。本研究通过对Exendin-4进行结构改造，分别以化学合成和基因工程方法获得了两种Exendin-4长效类似物。现已确定其制备方法和工艺路线，并完成部分药效学研究。其中通过基因工程制备的类似物m30Exendin-4在小鼠体内的降糖活性（6nmol/kg，腹腔注射）可持续24小时，类似物m39Exendin-4在小鼠体内的降糖活性（6nmol/kg，腹腔注射）可持续30小时，是天然Exendin-4的5～6倍。上述思路同样适用于化学合成制备长效型Exendin-4类似物。