[01235972]兰索拉唑制备工艺

一、概述兰索拉唑（Lansoprazole，AG-1749）2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑，是由日本武田公司开发的质子泵抑制剂。1991年底由武田公司和法国Houde公司共同在法国获准上市，用于十二指肠溃疡和反流性食管炎的短期治疗。该药是继奥美拉唑（Omeprazole）之后上市的第二个质子泵抑制剂。兰索拉唑是取代的苯并咪唑衍生物，在吡啶环的4位上引入了三氟乙氧基，使其在结构与性质上有别于奥美拉唑。兰索拉唑在胃壁细胞的酸性环境中，转变成有活性的AG-1812和AG2000，该两活性体与H+/K+-ATP酶的巯基相互作用，从而使H+/K+-ATP酶失活，抑制中枢神经及外周神经调节的胃酸分泌。兰索拉唑临床上用于治疗十二指肠溃疡，用药四周后治愈率可达95%；对于胃溃疡的治疗，用药八周后治愈率可达99%。用药后迅速缓解溃疡引起的疼痛，治疗效果明显优于H2受体拮抗剂。兰索拉唑亦对反流性食管炎有效。H2受体拮抗剂难以治愈的溃疡疾病兰索拉唑却都具有较好疗效。二、合成线路和工艺简介（1）主要原料及产品结构◎ 化合物A2-巯基-苯并咪唑Formula：C7H6N2SCA Index Name：1H-Benzimidazole-2-thiol (9CI)，2H-Benzimidazole-2-thione，1,3-dihydro-Registry Number：583-39-1◎ 化合物B2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶Formula：C9H10F3NO2CA Index Name：2-Pyridinemethanol，3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)- (9CI)Registry Number：103577-66-8◎ 化合物C2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-硫醚-1H-苯并咪唑Formula：C16H14F3N3OSCA Index Name：1H-Benzimidazole，2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]thio]-Registry Number：103577-40-8◎ 化合物D兰索拉唑2-[3-甲基-4-(2.2.2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-亚磺酰-1H-苯并咪唑Formula：C16H14F3N3O2SCA Index Name：1H-Benzimidazole，2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-Registry Number：103577-45-3（2）合成线路及工艺概况兰索拉唑的合成采用以国内易得的化合物A和化合物B为原料出发，分两步反应（醚化与氧化反应）和一步精制得到高纯度的兰索拉唑产品。以化合物B计，产品D即兰索拉唑的总收率85～88％。三、产品规格产品纯度：99.4～99.7%溶剂残留总量：＜1.0%重金属含量：＜20ppm杂质含量：副产物砜 ＜0.4%杂质总量 ＜0.6%