[01254770]基于靶向性抗肿瘤前药原理设计氨萘非特—达沙替尼衍生物-铂（II）配合物及其作用机制研究

课题来源与背景药物的毒副作用和肿瘤细胞的耐药性是影响药物实际疗效与应用范围的两个关键问题。

在新型抗肿瘤药物的研究中应充分考虑上述因素，而设计靶向抗肿瘤作用和复合型分子机制则是有针对性的两种有效手段。

已成为抗肿瘤药物设计的主流趋势，而不同类型抗癌药物在新化疗方案中的重组，或设计多功能/多靶点药物分子，以期通过复合分子作用机制乃至协同效应以克服肿瘤耐药性，是另一条有效途径。

另一方面，在抗肿瘤药物研究领域，以顺铂的成功应用为开端，新型铂类药物和其它金属基抗肿瘤配合物的设计研究方兴未艾。

目前，研究方向侧重于明确成药前景良好的配合物之作用机制，并有针对性地进行结构/官能团调控或功能化修饰等，研究内容从粗放型的配合物合成转向精确/合理的多功能配合物设计合成。

尽管如此，该方面的研究仍显不足，亟待围绕多种活性金属中心和诸多配位结构模式开展深入研究。

研究目的与意义本项目研究针对传统铂类和δ-内酰胺类抗肿瘤药物各自的优势和不足，发挥其各自的优势，以坚实的理论基础为依托，基于现代抗肿瘤药物设计原理和方法对现有药物结构进行改造，并从化学水平上进行功能基团调控，以实现δ-内酰胺类-铂（II）配合物的多重设计策略项目的实施将为开发新型δ-内酰胺类-铂（II）靶向抗肿瘤配合物提供科学数据和实践指导。

主要论点与论据综合运用多种先进实验和研究手段进行分子机制研究，明确目标化合物有效克服相关肿瘤细胞耐药性的作用机理; 基于物质合成、性质、体外抗肿瘤作用和分子机制的综合研究结果，科学评价“增溶、减毒、高活性、靶向性、克服耐药性”的多重抗肿瘤设计策略是否成功，并通过实验结果的反馈进行研究指导和调控;本项目研究成果有望为此类新型多功能抗肿瘤金属配合物展现良好的潜在药用开发前景，并提供科学数据和实践指导。

④ 创见与创新选择以小分子增溶基团（糖基、各离去基团和卤素）作为官能团修饰获得前体配合物，是铂（II）配合物在增溶、减毒的同时，具有抗肿瘤靶向性;结合铂类、达沙替尼和氨萘非特类抗癌药物的活性优势，合成具有复合型分子机制的新型抗肿瘤铂（II）配合物;通过不同基团的修饰和靶向设计，以达到克服肿瘤细胞对两类药物的耐药性问题，实现氨萘非特衍生物铂（II）的高活性、低毒性、亲水性、靶向性和克服耐药性等多重设计策略，这是本项目的重要创新点。

⑤ 社会经济效益，存在的问题; 暂无

⑥ 历年获奖情况;相关研究成果已发表在无机化学通讯ICC（SCI三区）、新化学New J. Chem （SCI三区）、有机化学CJOC（SCI四区）杂志上发表高水平SCI论文3篇、材料研究学报（EI）发表论文1篇，专利1篇

⑦ 成果简介在基金委的资助下，全体项目成员的努力下，本项目实施以来，按照项目进行研究。主要开展了三部分的工作：1.合成δ-内酰胺类配体。

以δ-内酰胺类和铂（II）为抗肿瘤活性双中心，选择多种适配的功能基团甲基吡啶胺和离去基团作为调控手段，合成一系列高活性δ-内酰胺类-铂（II）抗肿瘤配合物及其亲水性/低毒性前体。

2.配合物的抗肿瘤活性研究。在合成的多种配体的基础上，针对传统铂类和δ-内酰胺类药物的肿瘤细胞及耐药株，对比测试δ-内酰胺类-铂（II）配合物及其前体的体外抗肿瘤活性;筛选出具有较好的抗肿瘤活性强、毒性小的δ-内酰胺类-铂（II）配合物。

对比δ-内酰胺类-铂（II）配合物及其前体配合物的毒性差异，并确定目标配合物的诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制。

3.配合物克服肿瘤耐药性的分子机制研究。选择效果较好的目标配合物，从分子水平和细胞水平上检测配合物通过何种方式、靶点或凋亡通路以克服其耐药性，探讨其中的分子机制和作用机理。