[01262045]基于胃肠道转运规律的含黄酮类成分中药制剂技术平台构建及应用

本项目属于中药药剂学领域的应用基础研究范畴。

黄酮类化合物广泛分布于常用中药，具有多种药理活性。

水溶性差、口服生物利用度低、剂型设计困难是其临床应用的主要瓶颈问题。

对其胃肠转运机制进行深入、系统的研究，制订合理的剂型设计策略和技术，具有重要意义。

本项目以中药黄酮类成分的胃肠转运机理及其相互作用研究为突破口，以现代制剂手段进行新剂型设计，取得多项创新性成果：

1、构建了中药黄酮类成分肠道转运研究方法。运用整体-在体-细胞相结合的模式，对沙棘黄酮活性成分肠道跨膜转运吸收机制进行了系统研究。首次阐明沙棘黄酮中主要活性成分异鼠李素的跨膜转运机制;沙棘黄酮中异鼠李素、槲皮素、山奈酚在肠道跨膜转运吸收过程中存在严重相互作用，为沙棘黄酮的临床应用及其给药系统设计奠定理论基础，为多成分中药体内过程研究提供了方法借鉴。

2、建立口服吸收促进剂及其机制研究方法。首次发现植酸对沙棘黄酮的口服吸收促进作用，主要与植酸能够增加沙棘黄酮各成分的水溶性、膜渗透性有关，且植酸可以打开肠粘膜紧密连接并抑制某些膜蛋白的外排功能。

本部分研究工作是中药口服递送领域吸收促进机制研究的有益尝试，为吸收促进剂用于改善多成分中药提取物的口服吸收特性研究提供方法借鉴，开发了营养物质植酸在中药药剂学领域的新用途。

构建了含黄酮类成分中药的新型给药系统及其评价体系。针对含黄酮类成分中药——沙棘黄酮多成分共存的特点，首次采用固体分散技术、自乳化技术、磷脂复合技术进行沙棘黄酮口服递药系统的研究，其大鼠口服吸收可较沙棘黄酮原料提高1.7～3.2倍，而Beagle犬口服吸收可较沙棘黄酮原料提高2.4～5.9倍。

本部分研究工作是现代制剂技术在难溶性中药提取物口服递药系统设计方面的有益尝试，为多成分共存的中药提取物及中药复方的剂型设计提供了方法和借鉴。

提出中药黄酮类成分新制剂的研究方法。针对中药黄酮类成分——杨梅素的口服吸收屏障、水难溶性、不稳定、口服吸收较差等问题，并兼顾到杨梅素的分子结构特征，采用环糊精包合技术、纳米混悬技术、共晶技术等设计了一系列杨梅素的新型递药系统。选用羟丙基-β-环糊精为主体，制备得到水溶性较好的杨梅素包合物，杨梅素被包合后的大鼠口服相对生物利用度为940%。

首次将羟丙基-β-环糊精作为稳定剂运用，所得纳米混悬剂在大鼠体内口服吸收是杨梅素原料的1.6～3.6倍。

提出一种基于三相图原理的药物共晶研究方法，该方法能够在未知药物和共晶形成物化学计量比的情况下生成药物共晶，并同时绘制出药物共晶的三相图，充分发挥了三相图在药物共晶制备过程中的指导作用。

杨梅素共晶的溶解度也较杨梅素提高近80倍，为药物共晶的研究提供了新的方法和策略。

共计发表论文64篇，其中SCI收录21篇（总影响因子78.642分，最高为7.76分）。

SCI他引154次，总他引409次。

以上成果的应用，获临床批件3项，在国内外学术会议报告2次，授权发明专利9项。

培养硕士研究生13名，参编著作1部。

本项目研究方法在相关医院制剂的工艺优化和质量提升研究中得到广泛应用，取得良好的社会效益和经济效益。