[01295872]重组人酸性成纤维细胞生长因子改构体治疗糖尿病足新药临床前研究

本项目“重组人酸性成纤维细胞生长因子改构体治疗糖尿病足新药临床前研究”课题获得“十二五”重大新药创制科技重大专项的支持。糖尿病足等难愈性溃疡迁延难愈,严重影响患者的健康和生活质量,已成为临床研究的重点和难点。开发促进肉芽生长和创面愈合有效药物,提高和加速促进慢性溃疡创面的早期愈合、缩短病程、降低感染率和降低致残率,是当今医学领域研究的重要课题之一。 本项目产品酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）是一类对来源于中胚层和神经外胚层的多种类型细胞具有广泛生物学活性的细胞因子。作为一个高度保守的功能蛋白,大量的研究已充分证实了成纤维细胞生长因子家族成员在促进创伤愈合、溃疡愈合、血管再生、神经组织修复、神经突起生长等方面具有突出的功效,孕育着巨大的临床应用前景。 aFGF主要通过以下三方面作用机制来治疗难愈性溃疡。①提高细胞增殖能力,促进肉芽组织形成：在创伤早期,创伤局部的巨噬细胞和内皮细胞等释放aFGF,刺激成纤维细胞和角质细胞增殖、迁徙,引起炎症细胞和创缘细胞迁移到创面,诱导蛋白酶、胶原酶以及各种细胞因子的产生。②促进胶原蛋白重塑：aFGF刺激成纤维细胞增殖、分化和合成新的细胞外基质,使胶原含量增高,刺激成纤维细胞、内皮细胞分泌胶原酶,纤维酶原激活酶分解胶原,通过胶原纤维的合成与分解使胶原含量在皮肤组织中达到相对平衡。③诱导血管生成、增殖和分化：伤口愈合修复过程中,血管生成和发炎是紧密结合的生理和病理条件。溃疡修复过程中的肉芽组织形成期间,血管增生现象明显增强,并增强肉芽组织的形成功能。研究发现aFGF主要与创伤表面的受体,如酪氨酸激酶受体、乙酰肝素硫酸糖蛋白等相互作用从而促血管生成。aFGF含量提高会促进一系列内皮细胞中的细胞生长因子（如亲炎症细胞因子/趋化因子及其受体、内皮细胞黏附分子及前列腺素途径相关成分等）相关基因表达,诱导血管生成,并促进这些新生血管分泌炎症趋化因子和渗透单核/巨噬细胞等,从而完成增强创伤修复的过程。 目前国内外仅有上海腾瑞制药有限公司已上市外用冻干重组人酸性成纤维细胞生长因子（商品名：艾夫吉夫）由冻干粉、溶媒及喷雾装置组成,在临床应用过程中存在使用不便、喷雾剂量不准、药液在创面滞留时间短、剩余药液难保存以及用消毒纱布为覆盖物易导致二次创面损伤等缺点。而本项目研发的aFGF凝胶制剂,可利用高分子材料的特性有效延长活性成分rhaFGF在创面部位的滞留时间,从而可提高药物吸收及药物生物利用度;高分子材料的生物粘附性可在创面形成一层生物膜,将创面与周边环境隔开,有效避免二次交叉感染;凝胶基质能够吸收创面渗出液且不妨碍皮肤的正常功能,允许自由气体渗透,代谢产物可通过凝胶排出,从而主动创造了一个相对适宜的创面微环境,可加速创面愈合、提高愈合质量、加速愈合时间,更符合“湿性创面愈合”理论。因此,凝胶制剂的开发具有临床应用方便、疗效好,患者依从性高等优点,更具市场竞争力。 本项目将aFGF N末端截除19个氨基酸构建了更加稳定和高效表达的改构体并将其制备成凝胶剂, 建立了成熟稳定的生产工艺及质量检测方法,并完成全部规范的临床前实验。药理药效学实验表明,项目产品对糖尿病足等难愈性溃疡具有显著的治疗作用,可加速创面愈合、提高愈合质量;具有较好的安全性,对皮肤、相应组织及器官损害性小。本项目在实施期间,申请并授权相关发明专利1项并已成功实现成果转化,与企业共同申报获得新药临床批件,为尽快转化为临床用药奠定了良好的基础。 综上所述,本项目产品技术成熟、具有自主知识产权、疗效好、副作用小并针对目前临床上常见但难以治愈的糖尿病性溃疡、外伤后的残余创面、褥疮和血管性溃疡或感染等原因造成的创面愈合障碍作为治疗目标,具有较好的社会效益和经济效益。