[01306500]点击化学合成扁桃酰胺类似物及其杀菌活性研究

课题来源与背景： 国家自然科学基金面上项目（20772069）。

研究目的与意义： 双炔酰菌胺是2008上市的第一个扁桃酰胺类杀菌剂，对卵菌纲病菌的孢子萌发、形成与菌丝生长均具有良好的抑制作用，有极好的抗雨水冲刷性能，有很好的持效性。1，2，3-三唑是酰胺的非经典生物等排体，可以参与氢键的形成以及偶极-偶极和π堆积相互作用，具有较高的稳定性和多种生物活性。据此设计了一系列用1，2，3-三唑环取代扁桃酰胺类杀菌剂中的酰胺基团的化合物，以期发现新的杀菌物质。

“点击化学”是2001年提出的有机合成新技术，目前国际医药领域最吸引人的发展方向。利用Cu（I）催化的叠氮和端基炔的1，3-偶极环加成反应合成1，2，3-三唑结构单元是在药物研究中应用最广的经典的“点击”反应。本研究拟对点击化学在农药研究中的应用进行一些探索，利用点击化学手段将1，2，3-三唑引入到扁桃酰胺类杀菌剂中，快速构建大量扁桃酰胺类似物，并测定其杀菌活性，进行三维定量构效关系研究。

③主要论点与论据：项目利用活性炭负载铜离子，实现了Cu/C催化的炔与叠氮的1，3-偶极环加成点击反应，通过过滤的方式除去铜盐，反应液可直接用于活性筛选，利用96孔过滤板作为反应器，可以使用自动液体处理平台实现化合物库的高通量平行合成和高通量筛选。已从该方法构建的小分子库中筛选出具有很好杀蚊活性的先导化合物。

选择合适的液体培养基，以吸光度作为抑制率定量指标，在高通量筛选设备上实现了番茄早疫病菌等的高通量定量筛选方法研究。结合Cu/C催化的点击反应，使杀菌剂的原位筛选成为可能，缩短先导发现周期。

利用生物等排方式，用1，2，3-三唑环代替其生物电子等排结构的酰胺基团和苯环基团，设计合成了扁桃酰胺类似物，杀菌活性有所下降，经计算和合成验证，认为扁桃酰胺中的氮氢可能与靶标受体形成氢键作用。

利用环结构变换、基团反转等方法对扁桃酰胺类化合物结构改造以后，发现一类具有很好杀菌活性的化合物，其杀菌谱完全改变，可能具有新的杀菌机制，具有很高的研究价值；发现一类化合物就有较好的杀螨活性，中毒症状新颖；发现了一类化合物具有很好的抗烟草花叶病毒活性的化合物。

④创见与创新： 实现了Cu/C催化的炔与叠氮的1，3-偶极环加成点击反应，可以使用自动液体处理平台实现化合物库的高通量平行合成和高通量筛选。在国内首次建立了杀菌剂的高通量定量筛选方法研究。研究明确了扁桃酰胺中的氮氢对活性的影响。发现了一类新的抗烟草叶病毒活性的化合物和一类新的杀菌活性的化合物。

⑤社会经济效益，存在的问题： 实现了Cu/C催化的炔与叠氮的1，3-偶极环加成点击反应，通过过滤的方式除去铜盐，反应液可直接用于活性筛选，同时建立了基于液体培养基的杀菌剂高通量定量筛选方法研究;可以使用自动液体处理平台实现化合物库的高通量平行合成和高通量筛选，可以广泛用于农药研究，加快农药先导发现和优化的速度。发现的具有抗病毒活性的化合物和杀菌活性的化合物，是全新结构的化合物，具有作为先导化合物深入研究的价值。

⑥历年获奖情况。无。