[01328651]毛蕊异黄酮通过干预LncRNA-WDR7-7-Rab27B信号通路抑制乳腺癌细胞迁移侵袭作用的研究

①课题来源与背景 调查统计表明,乳腺癌为女性发病率最高的恶性肿瘤,严重威胁妇女健康。但目前乳腺癌治疗中,最常见的手术配合放化疗的综合治疗,仍存在预后效果不理想的情况。已知,肿瘤侵袭转移是乳腺癌患者复发和死亡的主要原因,因此,如何有效抑制乳腺肿瘤侵袭和转移成为当今乳腺癌治疗领域的热点,特别是发现有效安全的作用药物为研究者面临的主要挑战。 ②研究目的与意义 明确WDR7-7-GPR30和Rab27B-MAPK/Akt信号通路对乳腺癌细胞侵袭转移的影响;揭示了毛蕊异黄酮在体内外通过作用于WDR7-7-GPR30和Rab27B-MAPK/Akt信号通路,导致下游通路蛋白MAPK、AKt磷酸化水平变化,达到抑制肿瘤细胞增殖,诱导细胞凋亡侵袭转移的目的。 ③主要论点与论据 本课题组前期实验证明高浓度毛蕊异黄酮表现出抗雌激素效应,可通过调控MAPK、AKT信号途径,显著抑制ER（+）乳腺癌细胞MCF-7、T-47D增殖、诱导凋亡。而预实验中,我们发现毛蕊异黄酮同样显著抑制了T-47D细胞迁移侵袭潜能,并显著下调了乳腺癌细胞中LncRNA-WDR7-的表达。进一步应用RNAplex软件预测分析显示LncRNA-WDR7-7的靶基因为Rab27B,属于Rab蛋白家族。研究表明,Rab27B可通过影响外泌体分泌,调节下游信号MAPK、AKT,促进肿瘤侵袭转移。据此,我们推测毛蕊异黄酮通过干预LncRNA-WDR7-7-Rab27B通路及其下游MAPK、AKT信号分子,抑制乳腺癌迁移侵袭。 ④创见与创新 本课题组将国内外研究热点LncRNA与植物雌激素毛蕊异黄酮、乳腺癌进行有机结合,以 LncRNA-WDR7-7-Rab27B信号通路为切入点,重点阐述上调或下调该信号通路后乳腺癌细胞迁移侵袭能力,以及毛蕊异黄酮干预后的变化。从而为毛蕊异黄酮临床抗癌应用奠定进一步的实验基础。而LncRNA-WDR7-7-Rab27B信号通路与乳腺癌迁移侵袭相关性的确立,可为今后乳腺癌的治疗提供新的作用靶点。 ⑤社会经济效益,存在的问题 明确毛蕊异黄酮在乳腺癌中的作用靶点,为开发新的靶点药物提供新思路,探讨其临床应用于乳腺癌的可行性。但目前仍需要体内外实验数据的支持,筛选其主要作用的上游通路的靶点,建立转基因鼠,进一步探讨毛蕊异黄酮抑制肿瘤细胞侵袭转移的作用。 ⑥历年获奖情况 无 ⑦成果简介：毛蕊异黄酮（C16H12O5）是红三叶草植物的主要活性成分之一。而红三叶草作为中国传统药用草药,在中国和东亚已被广泛使用了千百年。通过本项目,课题组证明毛蕊异黄酮可同时抑制ER（+）和ER（-）乳腺癌细胞侵袭转移,并且该抑制作用在侵袭性更强的ER（-）细胞中表现地更加明显。其作用机制包括下调Rab27B水平,抑制MAPK、Akt信号通路,降低β-catenin和VEGF表达。另一方面,课题组将LncRNA-WDR7-7表达与毛蕊异黄酮对多种乳腺癌细胞增殖的抑制作用相联系,探讨了WDR7-7-GPR30介导的MAPK和Akt信号通路调控在其中发挥的重要作用。这些结果为毛蕊异黄酮的临床应用提供了进一步的实验依据。考虑到红三叶草植物广泛应用于临床,我们的研究结果可为其它异黄酮类植物雌激素抗激素相关性肿瘤提供新的思路和新靶点。申请人依据本课题的实验内容在 SCI 期刊杂志发表第一作者或通讯作者论文3篇,均标注课题基金号,另有一篇SCI文章投稿中。 1、Calycosin inhibits the migration and invasion of human breast cancer cells by down-regulation of Foxp3 expression. Li S#, Wang Y#, Feng C, Wu G, Ye Y, Tian J*. Cell Physiol Biochem. 2017;44（5）:1775-1784. 2、Calycosin inhibits the in vitro and in vivo growth of breast cancer cells through WDR7-7-GPR30 signaling. Tian J#, Wang Y, Zhang X, Ren Q, Li R, Huang Y, Lu H, Chen J*. J Exp Clin Cancer Res. 2017;36（1）:153. 3、Inactivation of Rab27B-dependent signaling pathway by calycosin inhibits migration and invasion of ER-negative breast cancer cells. Guoli Wu#, Mimi Niu#, Jian Qin, Yafei Wang, Jing Tian*. GENE.2019;709:48-55。