[01340681]脱氢松香基双杂环化合物的设计合成及抗菌活性研究

目前,随着抗菌药物的广泛使用甚至滥用,细菌耐药性也逐年增加,耐药性细菌感染已严重危害人类健康。因此,研发能够有效对付革兰阳性菌特别是耐药型细菌所引起感染新型抗菌药已迫在眉睫。噁唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和氟喹诺酮类后上市的又一类全合成抗菌药物,对主要用于治疗由耐药革兰阳性菌引起的感染性疾病,对耐甲氧西林葡萄球菌和耐万古霉素的葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐青霉素肺炎球菌和厌氧菌均有抗菌活性。作用机制是主要抑制细菌蛋白合成的早期阶段,选择作用于50S核糖体亚单元上与30S亚基的结合点,以阻止70S核糖体起始复合物的形成,从而抑制细菌蛋白质的合成。天然产物在抗菌药物的发展过程中发挥了关键性作用,脱氢松香酸（DHA）是一种天然活性三环二萜类树脂酸,具有良好的生物相容性和生物可降解性,而且本身具抗菌活性,是研发新型抗菌药物的活性先导化合物之一。脱氢松香酸经过修饰得到脱氢松香基-1, 3, 4-噻二唑-噻唑烷酮、脱氢松香酸肟酯、脱氢松香酸酰腙、脱氢松香酸三唑以及类咔唑衍生物等显示出显著的抗植物病菌、抗真菌或抗细菌活性。最近文献报道,部分去氢枞酸衍生物对MRSA具有明显的抑制活性,尤为值得关注的是,脱氢松香酸具有良好的生物膜靶向性,是一种天然的生物膜抑制剂,脱氢松香酸及其氨基酸偶联物能很好抑制S. aureus生物膜形成,对被膜态S. aureus具有较强的抑制作用。基于以上研究,依据生物活性叠加原理,我们设计将具有抗菌活性的天然二萜脱氢松香酸与噁唑烷酮、异噁唑和噁唑啉两部分抗菌活性基团通过1,2,3-三唑拼合,以期发现抗菌活性更好、毒性低、抗菌谱广、抗耐药性好的先导化合物。本项目依据生物活性叠加原理和生物电子等排原理,运用“点击化学”方法将噁唑烷酮及1,2,3-三唑与天然抗菌物质脱氢松香酸拼合,合成一系列新型脱氢松香基噁唑烷酮、脱氢松香基-1,2,3-三唑,探索并优化合成条件,采用 IR、NMR、质谱等手段对所合成的化合物进行结构表征,确定化合物的结构,测定目标化合物抗菌活性及体外抗肿瘤抗肿瘤活性,筛选出了3个抗菌活性强,细胞毒性小的候选化合物。