[01357126]滋病毒及丙型肝炎病毒小动物感染模型的建立

由北京大学邓宏魁教授主持完成。艾滋病是目前严重威胁人类健康的重要传染病，由于缺乏疫苗和有效的药物，中国正在进入艾滋病的快速增长期，因此迫切需要艾滋病的疫苗与治疗药物。丙型肝炎病毒是引起人类丙型肝炎的病原体，主要通过血液传播，目前全世界约有2亿丙型肝炎病毒感染者。我国的丙型肝炎病毒感染也非常严重，阳性率约为3.2％。艾滋病和丙型肝炎是两种主要的全球性重大疾病，能否攻克它们成为全世界共同关注的科学难题。目前艾滋病与丙型肝炎病毒疫苗与药物研制的一个关键制约因素是缺乏有效的小动物模型。该项目组拟在我国建立具有人源化免疫系统和肝脏系统的小动物感染模型用于艾滋病病毒以及丙型肝炎病毒疫苗和药物的研制和开发，目前取得了重要的阶段性成果：1）建立了免疫缺陷小鼠的新生肝移植技术，移植人脐带血造血干细胞可以获得较高的嵌合率（图1）；2）建立了人胚胎干细胞向造血干细胞的定向分化体系，并发现细胞因子BMP4的处理可以明显促进人胚胎干细胞向中胚层的定向分化（图2），另外，找到了一个新的调控血液内皮细胞分化的关键基因，该基因的过量表达可以明显促进向造血细胞的定向分化，新建立的分化体系有望克服不同个体来源的脐带血干细胞遗传背景上的差异和来源上的限制，从而解决移植细胞的来源问题；3）设计了一条新的策略构建肝损伤小鼠模型，建立了人胚胎干细胞向肝脏细胞的高效分化体系，人胚胎干细胞分化得到的肝脏细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，可以整合到小鼠肝脏中，并且表达人肝细胞标记分子（图3）。人胚胎干细胞分化来源的肝脏细胞可以为人源化肝脏小鼠模型提供稳定的细胞来源。项目开展期间，共培养了六名研究生，其中有两名研究生顺利完成了博士研究生期间的研究课题并顺利获得博士学位。在国际主流杂志《Hepatology》、《Blood》、《JOURNAL OF VIROLOGY》等发表了4篇高质量的文章，并申请了三项专利。