[01358966]靶向CXCR4受体抗乳腺癌药物vMIP-Ⅱ N端肽的研制

乳腺癌转移是造成治愈率低,死亡率高的重要原因。本成果首先证实了趋化因子受体CXCR4表达与乳腺癌淋巴结转移正相关,可作为乳腺癌诊断的新的生物标志物;以CXCR4为靶点,设计并制备来源于病毒趋化因子的小分子靶向药物,开发基于生物因素和个体化治疗的产品;通过对vMIP-Ⅱ序列以及分子结构分析,寻找N端与受体结合相关的高度保守区,制备来源于vMIP-Ⅱ,具有特异结合CXCR4受体的N端21个氨基酸活性多肽（命名为NT21MP）;利用增殖、凋亡、趋化、迁移和荷乳腺癌小鼠模型,通过体内外实验证实NT21MP抗乳腺癌生物学活性,并可提高化疗药物的敏感性;以99mTc标记NT21MP,检测其在体内分布和肿瘤分子显像价值,明确其可通过靶向CXCR4诊断前哨淋巴结转移状况,指导手术清扫区域;利用基因工程技术,获得纯度达99.9%的重组蛋白GST-NT21MP,并证实了其高效的抗乳腺癌生物学活性,从而得到适于新药报批的防治乳腺癌转移的重组肽,有广泛的临床应用前景;通过信号机制分析,获取NT21MP逆转紫杉醇耐药的关键基因,为NT21MP辅助临床化疗提供靶点和生物标志物。 成果的意义在于筛选预测肿瘤转移的早期诊断指标;讨论新的技术、指导新的淋巴结清扫指征;寻求治疗乳腺癌转移的靶向药物;获得临床化疗耐药关键基因,作为靶向药物辅助临床化疗的生物标志物。 查新报告表明,本项目是国内最早报道vMIP-Ⅱ N端重组肽的表达纯化;国内外尚未见有vMIP-Ⅱ N端重组肽对CXCR4的结合、拮抗作用和抗癌症转移活性研究、vMIP-Ⅱ N端肽99mTc标记在乳腺癌体内生物分布和靶向诊断的应用研究,以及vMIP-Ⅱ N端肽拮抗CXCR4作用分子机制的研究。本项目所做工作为国内外首创,已获得国家发明专利（专利号：200810016864.7）,知识产权归本项目团队所有。 从全球肿瘤发病率和死亡率分析,未来十年全球抗肿瘤药物的市场空间依然很大。抗肿瘤药物从传统的化疗药物转向靶向药物,辅助临床化疗,成为全球制药公司的开发热点。本团队自2006年以来,在国家自然科学基金、省级重大重点等多项基金资助下,历经十年,融合基础与临床学科交叉,开展的NT21MP研究对获得生物标志物筛选临床病例,有效地辅助临床化疗具有重要的科学意义。已在多所三级甲等医院病理科和检验科协助下利用免疫组化和分子诊断技术对CXCR4临床应用价值进行探讨,表明CXCR4与已确定的分子标记HER-2联合应用,可作为乳腺癌辅助诊断及NT21MP辅助化疗的生物标志物。目前已完成重组肽实验室制备,本项目组后续获得两项安徽省教育厅重大项目的资助,在该项目资助下正进行NT21MP的中试研究和药理、毒理等临床前实验。