[01361222]基于数字化分子描述符及相变前超分子组装调控的药物新型固体形态发现与制备关键技术及应用

1.课题来源与背景 目前,85%以上的药物为固体产品,其不同的固体形态（晶型、晶习、粒度与分布等）往往导致其理化性质如熔点、溶解度、稳定性、吸湿性、纯度等有所差异,而这些差异通常会影响药物在体内的溶出度、生物利用度和生物活性,进而在一定程度上影响药物的疗效和安全性。药物产品的固体形态依赖于药物分子的自组装过程,因此,开展药物新型固体形态技术研究,对促进中国制药产业的转型与发展具有极为重要的意义。为满足我国制药产业对于医药产品的质量,尤其是药物的固体形态的技术需求,华东理工大学开发了“基于数字化分子描述符及相变前超分子组装调控的药物新型固体形态发现与制备关键技术及应用”。 2.研究目的和意义 该技术基于量子化学计算和理论预测得到分子描述符,通过数据挖掘和机器学习建立一套参考分子评估相应固体形态效应的可靠方案,揭示多种反映固体形态本质的分子描述符及其对固体形态效应的影响规律,从而对药物的理论固体形态进行高效预测和判断;根据预测结果采取高通量筛选与外源物理场诱导相结合的方法筛查和发现该药物可能存在的固体形态,实现新药研发的专利池保护或突破仿制药的专利壁垒;基于相变前超分子组装调控以及晶核微环境控制的理念对特定固体形态的药物进行工程放大,保证稳定得到特定固体形态的药物产品,有利于制药企业的原料药升级换代、由粗品向精品发展,进而提高药品的质量、有效性和安全性,提升行业发展的质量和水平。 3.技术的创见与创新 （1）创新性地提出应用机器学习和数据挖掘技术,寻找与药物固体形态有內禀关系的分子描述符,归纳获得不同描述符对各种固体形态产生的影响规律,并提高新化合物预测效率,指导实验研究。 （2）将外源物理场引入高通量筛选中,不仅改变溶剂、温度等外部因素、还对药物分子内部官能团效应、化学键、结构自由能等产生影响,从而影响药物固体形态产生的过程。 （3）区别于工业结晶经典控制理论,提出相变前超分子组装调控以及晶核微环境的控制理念,结合过程分析技术,开发特定固体形态药物的新工艺及产业化应用。