[01372687]一锅法合成具有抗肿瘤活性的Rhopaladins类似物

从海洋生物中提取的生物碱通常含有比较新颖的结构,以海洋生物碱作为先导结构进行结构修饰的抗肿瘤药物开发已经受到化学、药理学、生理学和医学等多种学科领域的重视。因此,以类似Rhopaladins结构的吲哚类化合物为先导结构的合成与药物开发,已成为抗肿瘤药物开发研究的一个重要领域;其代表性研究成果是靶向药物舒尼替尼的合成与应用。本课题设计运用高效的Ugi 4CC/SN后修饰一锅法合成新型的与Rhopaladins结构类似的,具有多活性基团的五元杂环化合物4-苄叉基-5-吡咯烷酮;前期主要对新化合物的细胞毒性、诱导细胞凋亡情况、对miRNA表达影响、相关通路蛋白表达进行了研究,发现4-苄叉基-5-吡咯烷酮（ZR）对宫颈癌细胞具有较好的抑制作用;筛选出ZR8化合物作为主要研究对象,发现ZR8能诱导多种宫颈癌细胞系凋亡;由RT-qPCR实验发现ZR8可降低宫颈癌细胞及其外泌体miR-21的表达;通过Western blot实验检测了PI3K/AKT/mTOR通路上的AKT蛋白,发现细胞中AKT蛋白的表达随着给药浓度的增加而降低。后期将基于PI3K/AKT/mTOR通路探讨新型4-苄叉基-5-吡咯烷酮诱导外泌体miR-21调控宫颈癌细胞凋亡的机制,并依此对4-苄叉基-5-吡咯烷酮进行结构优化,开辟靶向药物合成与筛选的新途径,发现1-2个具有自主知识产权的潜在抗肿瘤药物新结构。