[01413645]中药脂质体靶向制剂关键技术及产业化

中药靶向脂质体是第四代药物制剂的代表,脂质体制剂能够改善脂溶性药物的水溶性、改变药物体内分布,降低毒副作用,延长药物的体内循环时间、增强药物靶向功能并提高药效。脂质体具有优秀的生物相容性、无毒无免疫原性。脂质体组成结构与生物细胞相似,易与细胞发生吸附、融合、脂交换、内吞而被细胞摄取。脂质体尤其适用于治疗恶性肿瘤、免疫性疾病、关节炎等重大疾病药物的制剂。 由于中药化学成分的复杂性,较之西药,中药脂质体的研发及产业化更为困难。对中药脂质体的研究和应用将极大推动中药制剂的现代化,我们对中药脂质体产业化的以下难点进行很好的解决：1脂质体的稳定性不够,用常规方法制得的脂质体易于聚集和融和,有效期较短。2脂质体内容物的泄漏,通常脂质体在保存过程中,内容物或多或少都会发生泄漏。3脂质体的包封率和载药量：对不同的药物,脂质体的包封率和载药量差别很大。4制备工艺难以工业化,脂质体有些制备工艺比较复杂,不易大规模生产。有些制备工艺则不易消毒,或者需大量使用有机溶剂。5中药特别是复方脂质体成分复杂,选择脂质体的理想质量控制指标时存在较大困难。 首创脂质体靶向制剂应用于中药研发。创造性将靶向脂质体靶向制剂应用于中药研究并实现产业化。采用经典脂质体配方及生产工艺。其辅料为大豆磷脂、胆固醇、PEG2000-S A、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙醇,将中药活性成分包封于类脂双分子层中,采用高速剪切、高压均质和微孔膜过滤等先进技术,经过乳化、均质和微滤等作用,形成粒径小而均匀、表面积显著增大、动力学稳定并具有长循环特性的脂质体纳米给药系统。由于脂质体具有优秀的生物相容性、无毒无免疫原性,对所包裹的有效成分具有良好的保护作用,提高了药物的稳定性。本研究的中药脂质体靶向制剂与传统制剂对比有以下几个优点： 1、优良的制剂性质, 2、天然的靶向性,3缓释性与长循环性 3、降低药物的毒性, 4、提高药物的稳定性。 建立的脂质体生产线从1996年开始生产,逐步研究完善,于2007年达到欧盟GMP标准,对中药产业升级和制剂现代化起到引领和示范作用。创造性建立了中药脂质体工业化生产的工艺体系 1.中药脂质体配方及工艺技术 （1）中药脂质体的配方：中药脂质体注射液、口服脂质体均采用经典的脂质体配方,其辅料为大豆磷脂、胆固醇、PEG2000-S A、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙醇。 （2）中药脂质体的制备工艺。中药脂质体代表药物榄香烯脂质体采用乙醇注入法制备：将榄香烯原料药与脂质体膜材—大豆磷脂、胆固醇,加乙醇加热熔融,同时减压抽真空再充入氮气除去熔融过程产生的气泡,再注入磷酸盐缓冲液,采用高剪切系统、高压均质和微孔膜过滤等先进技术,经过乳化、碾磨作用,形成微粒均匀、表面积巨大、动力学稳定的脂质体。制备全过程及灌装均有氮气保护、避免高温,工艺所涉及的参数如油相溶融温度、真空度、剪切均质乳化压力、搅拌转速等均经过严格的优选。产量可达30000支（每支20mL）/批。 2.中药脂质体灭菌工艺研究：脂质体由于其自身的剂型特点,对高温很敏感,因此脂质体的灭菌条件更为严苛,灭菌后,要求既能保持剂型的稳定,又能达到理想的灭菌效果（药典规定：注射液要求灭菌后F0值≧8）,对脂质体的灭菌工艺来说是一个有挑战性的难题。榄香烯脂质体注射液、口服脂质体克服了这一难题,成功建立了一套灭菌工艺参数,并针对脂质体注射液建立生产过程的微生物监控体系,填补了国内空白。榄香烯脂质体注射液、口服脂质体采用湿热灭菌法,灭菌条件达116℃30分钟,经灭菌工艺验证F0值≧ 9.48,国内中药注射液唯一达到此标准的产品。创新建立了中药脂质体工业化生产的质量控制体系。中药脂质体注射液、口服脂质体产业化与产品合理优异的配方、制备工艺及灭菌工艺、质量控制技术体系密切相关。从关键辅料入手,逐步增加针对脂质体制剂学特点的质量控制指标,我们还开发出一套国内领先的微生物检测技术,创造性的开展中药脂质体微生物及杂质溯源研究,对中药脂质体生产各个环节染菌概率及杂质来源进行分析,设立关键控制点,更好地保证了产品的安全性、有效性。1关键辅料的质量控制,2制剂的质量控制,3包封率的测定,4粒度的测定,5zeta电位的测定,6透射电镜检视,7制剂稳定性研究,8药代动力学研究,9微生物控制技术研究,10杂质控制技术研究 中药脂质体产业化关键技术应用于代表药物榄香烯脂质体,取得良好的经济效益和社会效益。本项目成功实现了中药脂质体的产业化,对中医药制剂现代化具有良好的示范和指导作用!同时,该技术可以作为多种药物的脂质体载体共用技术,成为中药脂质体产业化技术平台,可用于装载多种脂溶性药物,从而使各种水难溶性药物获得一种优良的药物载体,克服其水溶性差、毒副作用大的缺点,同时增强了药物疗效,降低副作用,减少病人痛苦,提高生活质量与依从性,减少医疗成本,获得较好的社会效益。