[01418820]基于药物代谢组学的开心散防治老年痴呆症的物质基础及机制研究

开心散是临床治疗老年性痴呆症（AD）的经典方剂,但其作用机制以及药效物质基础尚不明确。本研究利用代谢组学技术建立了开心散治疗AD的药效物质和作用机理的整体研究策略。发现AD代谢途径涉及脂类代谢、氨基酸代谢、核苷酸代谢、多巴胺代谢、有机酸代谢和维生素代谢;对开心散干预AD模型大鼠尿液及血液代谢进行轮廓表征和模式识别分析,发现开心散改善AD模型学习记忆能力,对AD大鼠的氨基酸代谢以及脂类代谢径路异常进行关键调节;又对AD引起的氧化应激损伤以及炎症损伤进行修复;通过对标记物及其通路分析,明确了开心散对AD模型不同阶段标记物表达异常的调节恢复作用。 应用UPLC-MS对开心散的化学成分进行全面分析,鉴定了106个化合物;利用多变量数据分析及UNIFI软件鉴定了AD大鼠口服开心散后的显效状态下的46个血中移行成分。在此基础上,设计一体化的研究方案,在开心散治疗AD有效性的前提下,通过体内显效成分与AD生物标记物关联度PCMS分析方法确定与生物标记物轨迹变化高度关联的体内直接作用物质,最终确定25个化学成分为开心散干预AD模型的主要潜在药效物质基础。采用药代动力学进一步分析圈定开心散关键成分新组方：人参皂苷（Ginsenoside Rb1）、远志苷（Tenuifoliside C）和茯苓新酸（Poricoic acid B）,并进行基于AD模型的有效成分配伍新组方（按原方比例）的多次给药对其药代动力学行为的影响研究,明晰了新组方较单成分或部分药物组合给药的优势所在,发现全成分协同配伍给药时显著提高其生物利用度,其药代动力学行为向更有利于疗效发挥方面转化。 该项研究通过建立体内中药化学成分与代谢标记物两组变量关联度分析策略,并将该方法成功地应用于经方开心散的研究实践,为基于生物标记物的方剂组分创新药物设计、成分配伍规律研究提供科学思路和方法,对推动基于中医临床经验的创新药物研究,推进中医药现代化及国际化发展,具有重要学术价值和实用价值。