[01424277]基质细胞衍生因子-1在炎症促视神经损伤后修复中的作用

1. 课题来源与背景： 1.1 课题来源：国家自然科学基金委员会青年科学基金项目;课题类型：基础研究;课题来源单位：国家自然科学基金委员会;课题名称：基质细胞衍生因子-1在炎症促视神经损伤后修复中的作用;课题编号：81100931 1.2 课题背景 视神经损伤是指视神经传导通路内由某种病因引起的传导功能障碍性疾病。目前,科学家一直在探讨视神经损伤后人为干预修复的可能性。我们最近的研究结果表明,在眼内注射外源性睫状神经营养因子（CNTF）可显著促进视神经损伤后RGCs的存活及其轴突再生、嫁接外周神经有利于视神经损伤后 RGC 轴突的再生。这些研究虽然证明视神经损伤后修复的可行性并取得一定的修复效果,但迄今临床上仍没有任何一种途径或特效药能够有效恢复受损视神经的传导功能。 近几年来,研究发现由晶状体损伤或激活巨噬细胞介导的眼内炎症具有极强的促进RGC存活及轴突再生的作用;我们最近的研究发现眼内注射的外源性 CNTF 对巨噬细胞具有趋化作用,并使其进入眼内参与促进 RGCs 的存活及轴突再生的过程;而后我们系统地研究了在不同免疫背景下巨噬细胞及淋巴细胞对视神经损伤后 RGCs 存活及轴突再生的影响。研究结果提示免疫系统与神经系统有着密切的相互作用,免疫系统亦参与神经系统损伤后的修复。我们认为炎症促视神经损伤后修复是一个多因素参与的复杂过程,对其他促神经修复炎性因子的研究可以让我们更深刻的理解炎症促神经修复的机制,并且找到更有效治疗视神经损伤的方法。 基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1,SDF-1）是分子量为 8KD 的可溶性小分子蛋白,是趋化因子 CXC 亚家族的一个成员。近年来, 随着免疫系统与神经系统相互作用研究的深入, SDF-1 在神经系统中的作用也已成为现今研究的热点。除了调节免疫功能以外, SDF-1 以及其受体 CXCR4 还被发现广泛的表达于 CNS,并参与多种调节神经系统功能当中。此外, SDF-1 及其受体还可以作为神经轴突生长延伸的导向信号分子,来控制神经轴突的延伸方向并使其正确到达靶器官。SDF-1 也可以促进神经元轴突的生长延伸。但关于 SDF-1 促神经轴突生长的研究主要集中在胚胎或新生体神经元上,迄今国内外仅一项研究报道 SDF-1 能促进成年大鼠 脊髓损伤后神经轴突的再生,然而研究只停留于表面现象的观察,并没有对其中机制进行深入探讨。 我们的前期研究结果表明, SDF-1 不仅在成年视网膜细胞体外分散培养中显著促进 RGC 神经轴突的生长延伸;而且,我们还首次发现在动物眼内注射外源性 SDF-1 也能有效促进视神经损伤后 RGCs 的轴突再生。在眼内炎症促视网膜节细胞存活及神经轴突再生过程中,我们发现眼内 SDF-1 mRNA 的转录水平显著升高,但其蛋白表达定量及精确定位尚未确实;而且, SDF-1 是否直接参与炎症促神经修复的过程及其具体机制需进一步深入研究。一般认为, SDF-1 调节免疫功能的生物作用主要是通过与其受体 CXCR4 结合来发挥的,但关于 SDF-1 促神经轴突再生的具体信号通路却极少有相关报道。最近有报道指除 CXCR4 外, CXCR7 也可能是 SDF-1 的受体,但其具体作用机制仍有待进一步研究。 2. 研究目的与意义 研究 SDF-1 在炎症促视神经损伤后修复中的作用及其具体机制;探讨应用SDF-1 来治疗视神经损伤的可行性。本项目通过对炎症促神经损伤后修复分子机制的研究来开辟治疗视神经损伤乃至 CNS 损伤的崭新研究方向;通过阐明趋化因子 SDF-1 在炎症促损伤 RGCs 神经轴突再生中的作用,为此后临床上处理此类疾病提供新的治疗策略。 3. 主要论点与论据 基于以上研究背景,我们提出以下假设： SDF-1 是介导炎症促视神经损伤后修复过程的重要因子;其机制可能通过直接对视网膜细胞的刺激作用,或通过趋化免疫细胞进入眼内分泌更多促神经修复的相关因子等途径;提高眼内 SDF-1 的表达水平将对视神经损伤有积极的修复作用。 4. 创见与创新 4.1 理论观点新,即提出炎性趋化因子对视神经损伤具有修复作用,证明 SDF-1 是参与免疫炎症促神经再生修复的关键因子,这在国内外文献中均未见报道, 开辟治疗视神经等 CNS 损伤的崭新研究方向,为此后临床上处理中此类疾病提供新的治疗策略。 4.2 研究技术方法方面,采用由哈佛大学医学院儿童医院神经外科 Benowitz 研究团队独创的视网膜细胞分散培养模型,可以实时观察 RGCs 神经轴突的生长情况;应用由香港大学医学院解剖系苏国辉院士所创的外周神经-视神经嫁接修复大鼠模型,为神经轴突再生提供有利环境,从而更容易检测 SDF-1 的促修复作用。 5. 社会经济效益,存在的问题： 视神经损伤后缺乏再生修复的能力,使其损伤和病变总是造成患者的终身残疾,严重影响患者的工作能力及生活质量,给患者及其家属和社会带来沉重的负担。通过本项目研究成果,有望为此后临床上处理中此类疾病提供新的治疗策略,为视神经损伤患者恢复视力带来新的希望。 6. 历年获奖情况：无。