[01440751]AKT/P70S6K1在新的血管生成和肿瘤耐药中的调控机制及应用研究

肿瘤是严重危害人类健康的疾病。新的血管生成是肿瘤形成和转移的基础,抑制血管生成可作为治疗肿瘤的一种手段。本项目在国家973和自然科学基金课题以及美国NIH等12项基金的资助下,围绕肿瘤研究和肿瘤预防、检测和治疗等国家重大需求,从肿瘤细胞的突变和肿瘤微环境两个方面研究肿瘤新的血管生成和肿瘤形成的调控机制;并针对特异性的靶分子,开展了可以服务于临床肿瘤治疗的应用研究,取得了以下研究成果： 1.率先发现PI3K/AKT/p70S6K1信号通路以及HDM2、低氧诱导因子（HIF）-1、血管内皮生长因子（VEGF）等信号分子在调控肿瘤新的血管生成、肿瘤形成、凋亡和肿瘤耐药中的重要作用和机制,为肿瘤治疗提供了新的分子靶点。首次建立了能够用于研究信号分子在肿瘤细胞和人微血管内皮细胞中的相互作用的体内肿瘤模型,即肿瘤镶嵌模型,为进一步研究肿瘤微环境、肿瘤细胞与人血管内皮细胞之间的相互作用对肿瘤形成和肿瘤新的血管生成的影响提供了有效的技术手段。相关研究成果发表在Cancer Res.（IF 7.514）、FASEB J.（IF 7.064）等期刊,被Cancer Cell、Cancer Res.等期刊他引或评述。 2.率先阐明肿瘤细胞中高水平活性氧自由基（ROS）对肿瘤新的血管生成的作用和分子机制,证实了重金属和生长因子通过ROS激活下游的信号通路调控调控HIF-1和肿瘤形成和VEGF的表达,进而调节新的血管生成,揭示了重金属致癌的分子机理和ROS在肿瘤发生发展中的重要作用和机制,为预防和治疗重金属致癌提供了重要的理论依据和分子靶标。论文发表在Cancer Res.（IF 7.656）、J Biol Chem.（IF 6.355）等期刊,被Proc Natl Acad Sci、Cancer Cell等期刊他引或评述,该项研究在第五届国际病理生理学大会上获得了优秀奖。 3.发现天然化合物如芹黄素（apigenin）在抗肿瘤和延缓、逆转肿瘤细胞产生获得性耐药中的作用,获发明专利1项,申请美国专利1项,为临床治疗癌症提供了新方法。论文发表于FASEB J.（IF 7.064）、Carcinogenesis（IF 5.406）等期刊,被Nature、Proc Natl Acad Sci、J Biol Chem.等期刊他引或评述。 本项目研究成果共发表SCI收录论文26篇,总IF=119.8,被SCI他人引用次数达905次,其中在Biochim Biophys Acta（2008,1784（1）:150-158）上发表的文章被引用89次,经ISI Essential Science Indicators 系统检索发现该篇文章是“高被引论文”（HIGHLY CITED PAPERS）。获发明专利1项,正在申请美国专利1项。在重要国际学术会议上做特邀报告5次,参加学术交流会议20余次,并被邀请在国内外的30余所兄弟院校如香港大学、厦门大学、华东师范大学、纽约大学交流研究成果,为推广在本项目中取得的国际领先的成果,推动此领域研究工作的发展起了重要作用,并有助于人们掌握肿瘤发生发展的分子机理,为寻找到更有效的治疗方式和诊断手段提供理论基础。