[01449081]功能环糊精的化学合成新方法及高效手性药物分离

生命有机体的基该组成，如蛋白质、核酸、糖等均具有手性中心，人体内的多数生化过程也均在手性环境中进行。手性药物对映体在人体内的药理作用有时不同，因此纯手性药物的分离和制造，对人类的生命健康具有重要意义。如何利用现代色谱技术实现手性药物的快速高效分离，其核心在于发展高性能、适用范围宽的手性分离材料。围绕环糊精的手性分离材料，获取结构确定、强手性识别驱动的功能环糊精是实现药物高效分离的关键。该项目从环糊精的结构优化出发，发展了阳离子环糊精的可控化学修饰新方法，提出了构建分子间多重作用增强手性识别的理念。针对色谱多模式下的手性拆分，开发了系列共价键合、稳定的手性固定相。系统地考察了功能环糊精对不同类型药物分子的手性分离，理论与实验结合揭示内在分子识别机制，获得了多模式下世界最佳手性分离结果。 主要科学发现及创新点为：1.通过正电中心的侧链工程，在环糊精上引入含氧端基的官能团、构建与药物分子的氢键和静电作用，开发了系列单正电中心和双正电中心的阳离子型功能环糊精。作为流动相手性添加剂，在毛细管电泳中对包括酸性、氨基酸甚至中性消旋体展现了优异的广谱拆分能力，部分外消旋体药物的分离度超过10；2.针对传统的“盖帽”法制备双取代环糊精产率低、选择取代性差等缺点，通过筛选亲核试剂、通过非对称、选择性取代，成功发展了简捷可控的AC双取代环糊精合成方法。铵基和咪唑鎓基兼具的阳离子功能环糊精，在低浓度(～0.5 mM)下实现了酸性药物和氨基酸的优异分离；3.为实现环糊精手性固定相在多模式下的分离，该项目通过铂催化硅-氢加成、自由基聚合、和点击反应，分别以烷胺基、柔性高分子链、和三唑基将功能化环糊精共价键合至硅胶基质。结合苯异氰酸酯调控的分子间作用，获得的手性固定相在正相、反相和有机相中均展现出强大的手性拆分能力。支撑该项目的8篇代表性论文均发表在分析化学领域的知名SCI期刊，被他引总计137次，SCI他引129次。申请者为Springer撰写英文专著一部"ModifiedCyclodextrins for Chiral Separation"，为Elsevier丛书"Comprehensive Chirality， Volμme 8：Separations and Analysis"撰写专章；应Trend. Anal. Chem.编辑、澳大利亚科学院院士Paul Haddad教授邀请撰写研究进展综述2篇；先后应Electrophoresis编辑、格鲁吉亚科学院院士Bezhan Chankvetadze教授及J. Chromatogr. A编辑Salvatore Fanali教授邀请撰写“Enantioseparations”专题研究论文6篇；应《色谱》主编、中科院张玉奎院士邀请，为“手性色谱分离”专刊撰稿。