[01479660]盐酸氨溴索及其制剂的关键技术开发与产业化

该项目属于有机化合物药物生产领域。呼吸系统发病率占人类患病率的16％，是全球第三大死亡因素，中国农村死亡率占首位，儿童和老年人更是高发年龄段；盐酸氨溴索是呼吸系统疾病治疗不可或缺的一线止咳化痰用药，以疗效好、毒副作用少等优势被世界公认为首选，占祛痰药物70％以上份额。盐酸氨溴索在已有研究中存在的主要问题是：原料合成反应路线长副反应多、必须使用高压反应釜、污染高、有机溶媒难去除等；难溶药物制成注射剂的溶解技术和制成口服制剂提高生物利用度技术等关键核心技术无法解决，未能实现规模化生产。该项目通过技术创新，实现了产业化，替代进口。主要技术创新如下：1.首创了盐酸氨溴索合成新工艺体系，采用双乙酰氨基对主要起始原料活性氮原子进行完全保护，杜绝了苯环2位氨基副反应的发生，克服了已有技术中缩合副反应多、产率低、使用硼氢化钠成本高、催化氢化工艺条件苛刻且安全隐患大等难题，形成了反应路线短、条件温和、污染小的合成新工艺体系；产品纯度由92％提高到99％以上，收率由56％提高到70％以上。2.开发了高效环保的结晶纯化工艺，以水相替代有机溶媒，采用梯度温度结晶法替代原等温结晶法，解决了晶型不稳定、晶体不均匀等难题，有效地避免了晶体包埋杂质，降低了产品的有机溶媒残留和杂质含量，减少了环境污染，实现了产品纯度99.9％以上、单杂0.05%以下，总收率由87％提高到95％的盐酸氨溴索规模化生产工艺；有机溶媒用量降低了91%。生产成本降低30％以上。3.在国际上首创了盐酸氨溴索冻干粉针剂，采用的高温溶解增溶技术，解决了难溶药物溶解问题，制各了冰晶均匀细腻，快速复溶的冻干粉针，冻干周期为同类产品的60％；片剂的制备采用粉末压片技术，提高了难溶药物的生物利用度。该项目技术实现了高于英国药典和欧洲药典标准的制剂产品产业化，制剂质量达到原研水平，临床效果和副作用优于原研制剂。该项目在解决合成、结晶纯化和制剂等核心关键技术的基础上，实现了年产盐酸氨溴索原料100吨，冻干粉针剂2亿支，片剂6亿片，成为国内规模最大的盐酸氨溴索生产企业；该项目产品经四川大学华西医院等临床单位试验验证，临床控制率、有效率明显优于进口产品，有效率高达96.6％，且不良反应发生率低、安全性佳、耐受好，临床效果显著。近三年累计实现销售收入30.65亿元，实现利税8.49亿元。该项目实施过程中获得发明专利2项，申请发明专利5项；发表论文15篇；主持起草的3项国家质量标准超过了欧洲和英国药典标准；该项目技术的开发与推广，打破了国外技术和市场垄断，满足了临床急需，实现了领域的技术跨越，推动了中国相关制药企业的生产技术进步，对中国该类药物整体质量控制水平提高起到了推动作用。