[01486609]抗组胺药非索非那定及关键中间体合成新工艺的研究

非索非那定盐酸盐是一种第二代H1受体拮抗剂，是特非那丁的羧基化代谢物，具有良好的抗组胺H1受体作用，但无抗-5羟色胺，抗胆碱和抗肾上腺素作用。它不能穿过血脑屏障，不阻断动物心肌细胞的钾通道；不会影响患者心脏功能的潜在的再极化，是无镇静作用的第三代抗组胺药物，属国家二类化学药品；是用于治疗季节性过敏性鼻炎(又称为枯草热)和慢性特发性荨麻疹类疾病的一线药物。研究组通过大量市场调研发现开发该药物市场潜力大，具有很好的市场前景以及良好的经济效益和社会效益。项目采用了一条未见文献报道的新的合成工艺路线，属于原始创新；采用特别的催化剂，利用催化加氢方法合成关键中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-丁烯基]-a，a-二甲基苯乙酸甲酯，巧妙的避开了专利文献中炔水解采用大量汞盐作催化剂所带来的环境污染。工艺以乙炔、环氧乙烷和4-溴-(a，a-二甲基)苯乙酸酯为主要起始原料，经Sonogashira偶联、取代、催化加氢、氧化等反应制得产物。该工艺路线短，收率高，环境污染少；所选原料相对便宜、易得，降低了生产成本。主要技术指标如下：4-[4-(甲基磺酰基)-1-丁炔基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯为本法的关键中间体，该步产率为92%，经浙江省化工产品质量检验站有限公司检测产物纯度为99.4%；制备得到目标产物4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基]-丁基]-，-二甲基苯乙酸甲酯的总收率为55%；该目标产物经浙江省化工产品质量检验站有限公司检测：纯度为99.2%。项目技术已申请国家发明专利1项，申请号为200610053958.2，已通过实质审查；发表论文三篇，分别是《APRACTICALSYNTHESISOF3-BUTYN-1-OL》、《3-丁炔-1-醇的合成研究》和《a，a-二苯基-4-哌啶甲醇的合成及质谱裂解研究》。该项目产品已在合作企业工业化生产，并取得了良好的经济效益，该项目自产业化生产以来，该项目总产值达到6445万元，上交税收712万元，净利润696万元。