[01500164]海洋微生物新颖代谢产物的发现及其药用研究

海洋微生物药用资源丰富,如何有效开发和利用这一资源,是国际海洋药物研究的关键科学问题之一。海洋环境独特,微生物对生长环境又往往具有高度的敏感性,导致在实验室条件下绝大多数活性产物的编码基因往往处于沉默状态,巨大的代谢潜能无法被有效的挖掘利用。如何激活这些“沉默基因”,挖掘其潜在的生物活性,是近年来国际海洋微生物资源利用领域的热点和前沿。同时,海洋天然产物活性分子活性广、含量低、结构复杂,对于所获得微量新结构代谢产物如何从众多的潜在生物活性中快速有效的挖掘其药用价值,也是推动海洋微生物药用资源利用的核心和难点所在。 项目组是国内较早开展海洋微生物活性代谢产物研究的实验室之一。多年来聚焦海洋微生物代谢产物结构和功能研究,围绕“特殊海洋环境微生物代谢潜能和生物活性挖掘”,在国家自然科学基金等项目支持下,集成多学科高度交叉的新兴前沿技术构建了以特殊海洋环境微生物资源获取、沉默基因激活和多模型新靶点筛选为代表的新颖产物发现和生物学功能挖掘创新技术体系。基于这一先进的技术体系,所取得创新成果包括： （1）开拓了深海极地微生物药用新资源,拓展了海洋药用新资源：建立了深海、极地微生物菌种资源库,所报道新化合物占深海、极地微生物代谢产物世界同期发现总量的约20%,相关成果被NPR等国际权威期刊的多篇封面文章多次大篇幅正面引用。 （2）融合最新研究成果,集成沉默基因激活新兴技术挖掘微生物产生新结构化合物的潜能,有效提升了海洋药用微生物资源的利用效率和技术水平：利用环境因子、蛋白、基因等多层激活技术,挖掘发现了100余个新颖结构代谢产物,相关研究成为JNP发表当月阅读最多的论文之一,得到爱尔兰皇家学会成员、爱尔兰国立大学微生物学院主席Alan DW Dobson等多位知名专家的高度评价。 （3）探索了天然产物复杂结构立体构型确定和生物学功能发现的难题的解决策略,奠定了海洋生物资源利用的结构和功能基础：引用量子化学计算等技术精准鉴定241个新化合物（包括19种全新骨架类型）,首次报道112个具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌等生物活性,其中2个具有成药前景的代谢产物已经进入临床前的成药性评价阶段,正在积极进行成果转化。 （4）阐明了高活性代谢产物的生物合成机制,为运用合成生物学策略理性扩展活性化合物的结构多样性,提高活性目标化合物的产量提供可靠的科学理论和技术手段：通过生物信息分析、基因阻断、生化实验及定点突变等手段,阐明了高活性化合物独特的生物合成途径,探究了关键酶的催化反应机理,并通过高表达关键基因,提高目标化合物的产量,为进一步的应用研究提供了理论和实践基础。