[01512035]双功能铂类药物及其药物递送系统的制备与应用研究

《双功能铂类药物及其药物递送系统的制备与应用研究》为商丘市科技局主管、商丘医学高等专科学校承担的河南省科技发展计划项目（科技攻关）。项目编号：182102310611。 顺铂（Cisplatin,简称CDDP）就是顺式二氯二氨合铂,因其分子结构中两个氨配体处于顺式而得名。最早由M.Peyrone在1845年合成,故也称Peyrone盐;阿尔弗雷德·维尔纳在1893年研究了顺铂的结构,但并没有发现它的用途;直至1969年,密西根州立大学（Michigan State University）化学系的Barnett Rosenberg 和其同事Loretta Van Camp、Thomas Krigas才发现了它的抗癌活性。 1978年美国食品药品监督管理局特批了顺铂的临床应用,用于治疗睾丸癌和膀胱癌,早期治愈率高达90%以上。在我国癌症化疗方案中,将顺铂作为首选药物或参与配伍的,占所有化疗方案的60%以上。虽然顺铂在癌症的治疗中,取得了巨大的成功,但也存在着很多的问题：（1）顺铂的水溶性差,导致其生物利用度低。（2）顺铂对正常组织的毒副作用大,如：容易引起肾毒性,患者需同步服用利尿剂;容易引起神经毒性,使患者的听力受损,患者需要服用氨磷汀等细胞保护剂,且不能大剂量使用,因而其疗效受到限制;容易引起严重的胃肠道反应,增加了患者的痛苦,甚至许多患者因此而拒绝接受进一步的治疗。（3）顺铂在体内扩散分布,容易被代谢清除,从而造成体内药物浓度的波动,导致疗效降低,并带来很多毒副作用。（4）顺铂容易引起多药耐药性的产生,降低了患者接受进一步治疗的效果。 自1969年发现顺铂的抗癌活性以来,对它的研究成为药学、化学、医学等领域研究的热点,有关改善其水溶性,降低其毒副作用的研究更是从未停止,除了服用抑制剂或保护剂等药物外,主要有以下两种应对策略：开发新型的铂类药物、研制新型的药物制剂。到目前为止,在铂药构效关系的基础上,人们合成了上千种金属铂配合物,并测试了它们的抗癌活性。但是,仅有不到30种铂配合物进入了临床研究。上世纪末先后开发了以卡铂为代表的第二代铂药和以奥沙利铂为代表的第三代铂药。奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂和卡铂都明显减轻,耐受性也更好。此后,奈达铂,赫塔铂以及洛铂（中国上市）陆续在个别国家被批准用于临床,但都没有在世界范围内得到广泛使用。 时至今日,世界范围内尚未出现一种比顺铂的应用更为高效、更为广泛的药物。临床上急需一种既有较高抗癌活性,又具有较低毒副作用的新型铂类药物或药物制剂。鉴于此,我们提出同时从改造顺铂的结构和构建有效的靶向纳米载药制剂两方面着手成功设计合成了一种新型金属铂药（曲铂）。具体铂类药物合成技术创新点为： （1）以市场占有率较高的顺铂和奥沙利铂这两种铂药为基础,设计合成了一种新型的离去基团具有一定细胞核核孔扩充功能的新型金属铂药——曲铂Tri/aceto-Pt,即上述两种铂药的曲安奈德衍生物,其理论基础是铂药作用机制要求其必须进入细胞核,从而与DNA的碱基配位结合。并明确了其结构。 （2）成功制备了一种曲铂的纳米药物制剂M（Pt）,该制剂成像良好的球形形貌,粒径约为94 nm;M（Pt）在酸性溶液（pH=5.0）的条件下,药物释放速度较快,累积释放药物50%左右。细胞实验结果显示,针对SKOV3细胞,M（Pt）的细胞毒性略低于顺铂的毒性,也反应其具有较好的生物安全性。进一步的机制分析实验表明胶束药物是以内吞的方式进入细胞的,用M（Pt）胶束药物处理过的细胞中铂的浓度远大于顺铂,二者约差4-6倍,这两个时间点小分子顺铂都比高分子-铂（IV） M（Pt）胶束所摄取的铂量低,且随时间推移这种差异加大。动物实验表明曲铂的胶束药M（Pt）在肿瘤患处累积较多,且具有相对较低的系统毒性,可以有效的抑制肿瘤生长。这就将铂药的药物活性、曲安奈德的核孔扩增功能、纳米药物制剂的被动靶向效应等集成在一体,有望为众多癌症患者的临床治疗提供新药,具有重要的科学意义和应用价值。 （3）经查新,在国内未发现与本研究相同的成果。 综上,本研究针对市场占有率高,临床上广泛应用的二价铂类药物顺铂进行结构改造,开发的高效、低毒、安全的曲铂纳米药物制剂,在经过各级临床试验后,会在癌症的治疗领域迅速得以推广和应用,会使数以万计的癌症患者和其家庭的经济负担和精神负担得以缓解,提高他们的生活质量和精神质量,是众多癌症患者的福音,其应用前景相当可观。 但是,本研究只针对人卵巢癌细胞株SKOV-3进行了药物释放和细胞毒性研究,反应其具有较好的生物安全性,且具有相对较低的系统毒性,可以有效的抑制肿瘤生长。对于其他癌细胞,如：肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌等细胞的毒性有待进一步研究。另外,本研究只做了动物实验,没有进行临床实验,要想解决众多肿瘤患者的痛苦,提高他们的生活质量,需尽早走向临床,与医院联合进行临床各级实验,争取早日实现在临床中的应用。