[01514656]抗炎、抗氧化作用的姜黄素类似物A15抗动脉粥样硬化作用及初步机制研究

动脉粥样硬化等多种疾病的发病过程涉及到氧化应激和炎症反应等多种病理过程，研发具有抗炎和抗氧化双重药效的药物是这些疾病新药研发的重要方向。姜黄素具有抗AS等多种药理作用，其主要机制与其抗炎和抗氧化有关。但其药代缺陷限制了其临床应用，把姜黄素β-二酮的双羰基结构改造为单羰基结构，其体内稳定性会大大提高，活性也会得到很大改善。为了发现具有抗氧化和抗炎双重活性的抗动脉粥样硬化药物，该课题组在前期工作中，筛选到单羰基姜黄素类似物A15具有较好的抗炎和抗氧化活性。该项目研究了A15抑制LPS刺激巨噬细胞释放炎症因子及其mRNA的抗炎活性，研究A15抑制H<,2>02诱导的内皮细胞炎症和氧化应激反应，研究其对内皮细胞细胞中抗氧化相关蛋白表达的影响，研究其对高脂饮食诱导的Apo E-/-小鼠动脉粥样硬化的治疗效果。鉴于A15具有较大的体内毒性，该项目也设计合成一系列单羰基姜黄素类似物，经ESI-MS、1H-NMR及X衍射确认其结构。测定其对DPPH的清除活性，对H<,2>0<,2>诱导的内皮细胞细胞氧化损伤的保护作用，并探讨其对内皮细胞细胞中抗氧化相关GCLC表达的影响，以期发现具有清除自由基和激活抗氧化信号通路的双重抗氧化活性的单烯酮类单羰基姜黄素类似物，为抗动脉粥样硬化药物的研究提供先导物。