[01531941]治疗脑卒中候选新药次血红素六肽的研究与开发

脑卒中,又称“脑血管意外”, 是一种严重危害人类健康的常见病、多发病。它的复发率、致残率和死亡率均很高。据调查统计,我国脑卒中病人每年新发病的例数在150万人以上,因脑卒中死亡者每年在130万人左右。尤为值得注意的是,目前脑卒中的发病呈现“年轻化”趋势。目前对于缺血性脑卒中的治疗以尽早的恢复缺血脑组织血液灌流为主要方式,但同时带来的再灌注损伤也是最受关注的问题。 目前临床应用的仿制药依达拉奉属于是一种脑保护剂（自由基清除剂）,依达拉奉可清除自由基,抑制脂质过氧化,从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。但依达拉奉的合成成本高,导致该药很贵,且其并不属于我国独立知识产权的新药。因此研发一种既可应用于临床,又具有显著治疗或防止缺血再灌注损伤的我国独立知识产权的新药十分必要。 本项目对国家科技部生物工程中心95攻关项目中被认定“达到国际领先水平”的高活性的过氧化物酶模拟物为前体材料,并对该过氧化物酶模拟物的结构进一步优化,设计了一种以组氨酸和次血红素为主要催化部分的短肽化合物次血红素六肽（Deuterohaemin-β-Ala-His-Thr-Val-Glu-Lys,DhHP-6）,采用F-moc肽合成方法合成,以β-Ala与次血红素相连并引入一个Lys从而可以大大增强其稳定性和水溶性。 本课题组与大政药业科技有限公司联合开展了DhHP-6治疗脑卒中氧化损伤的国家一类新药的临床前研究。本课题组具有较强的技术力量,研发实力雄厚,自主研究开发出4个国家级新药,维参锌胶囊、乳果糖口服液、云芝肝泰颗粒等3个品种获国家级科技进步奖与质量奖。 本项目对该过氧化物酶模拟物的结构进一步优化,设计了一种以组氨酸和次血红素为主要催化部分的短肽化合物次血红素六肽（Deuterohaemin-β-Ala-His-Thr-Val-Glu-Lys,DhHP-6）,采用F-moc肽合成方法合成,以β-Ala与次血红素相连并引入一个Lys从而可以大大增强其稳定性和水溶性。该化合物（已获得发明专利授权,ZL021449023.3）作为一种合成短肽的衍生物,具有非常高的抗坏血酸过氧化物酶活性,通过对DhHP-6的结构确证、质量标准、稳定性研究和药效学研究,证实DhHP-6对大鼠脑缺血再灌注损伤具有明显保护作用;能显著延长小鼠在常压缺氧条件下和不完全脑缺血合并迷走神经结扎情况下的存活时间,对小鼠脑缺氧和缺血有显著的保护作用;毒性低、用药安全性高、在大鼠体内半衰期为1.15小时等性质,是一种新的过氧化物酶模拟物,可有效地清除体内的过氧化物、超氧离子和自由基。在多种疾病如白内障、心脑血管疾病、神经系统疾病、糖尿病、衰老等的发生与发展都与自由基损伤密切相关疾病中均有良好的表现。 DhHP-6作为自由基清除剂,且不影响血液循环,因此在缺血性脑卒中和出血性脑卒中均可应用。该项目中的重大创新成果即是设计高活性的过氧化物酶的模拟肽。在此研究基础上,对该模拟肽的结构进行优化,由此获得了一个新的过氧化物酶模拟物即亚血红素六肽- DhHP-6,并经体外细胞实验和体内动物实验证实,它能有效地清除体内的过氧化物、超氧离子和自由基,该化合物可发展成治疗脑卒中氧化应激后损伤的国家一类新药。