[01584392]中医方证代谢组学研究方法的建立与实施

方剂是在中医理论指导下,按君、臣、左、使关系配伍而成的多味中药组合的复杂用药体系,以有限的药效指标及有限的体外化学成分均不足以评价方剂治疗效应及方剂药效物质基础,更难阐释表达方剂中药物间协同增效减毒关系的配伍规律。且中医证候缺乏客观的诊断标准,致使方剂疗效难以正确评价,方剂体内成分与疗效关系难以有效揭示,成为中医学的关键科学问题之一。对此,将中药血清药物化学与代谢组学有机整合,创新提出并建立了中医方证代谢组学,即利用代谢组学技术解释证候的生物学本质,利用血清药物化学方法发现方剂的体内直接作用物质;在有效性的前提下将内源性证候的生物标记物与体内的外源性方剂成分相关联阐明方剂药效物质基础及有效性机制,阐明方剂配伍规律及其科学内涵。研究成果可解决方剂设计、临床合理用药及基于经方的药物发现等中医药的关键科学问题。主要科学发现点如下： 1.建立了中医方证代谢组学的理论及研究方法。 将代谢组学的理念和方法引入方剂的整体效应评价及药效物质基础研究。利用代谢组学技术分析表征了阴黄证和阳黄证等中医黄疸证相关肝脏病证的代谢轮廓、生物标记物、关键代谢酶及代谢径路,以及乙醇等4种化学物质导致肝损伤动物模型的代谢轮廓等代谢特征,并以其研究了茵陈蒿汤及茵陈四逆汤对相关代谢轮廓及生物标记物等代谢特征的影响,评价了茵陈蒿汤对阳黄证及茵陈四逆汤对阴黄证的整体治疗效应;同时,表征了给药后血清中方剂成分,以及其与内源性代谢标记物的关系,阐明了相关方剂的药效物质基础及方剂配伍规律。建立了符合中医理论及实践特点的方剂效应评价及药效物质基础研究的新方法—中医方证代谢组学,英文定义为Chinmedomics。关于Chinmedomics的内涵及方法已在Omics杂志发表,黄疸证的生物标记物研究发表在Mol Cell Proteomics（IF9.392）,国家自然科学基金委员会以“解密黄疸证本质—我国学者利用代谢组学发现中医黄疸证的关键生物标记物”评价了本项研究;乙醇等化学物质诱导肝损伤的代谢组学及茵陈蒿汤的干预作用等文发表在J Pharm Biomed Ana等杂志。 2.以中医方证代谢组学研究方法揭示了肾虚证、实热证、肝郁脾虚证、失眠症等生物学本质,阐明六味地黄丸、黄连解毒汤及酸枣仁汤等方剂治疗上述相关病证相关的体内直接作用物质,并阐明相关方剂的效应机制及配伍的科学意义。该项科学发现对挖掘中医方剂的临床治疗价值,以及进行基于临床经验的创新药物设计,提升中医药的临床疗效和学术水平具有科学价值。受邀在Hepatology（IF11.665）、J Proteomics（IF5.074）及Anal Chem（IF5.90）等国际权威杂志邀请撰写中医方证代谢组学研究的主题综述文章,引领了代谢组学方法在中医药研究中的方向。失眠症的代谢标记物及酸枣仁汤成分的干预效应发表在Anal Chem（IF5.90）,肝郁脾虚证的生物学本质研究发表在Analyst（IF4.23）。 发表论文120篇,其中SCI论文106篇,参加国际会议并作大会报告12次,主要论文被引1865次,研究方法被广泛引用。