[01586769]二甲双胍对消化系统肿瘤的防治研究

1、课题来源与背景： 肿瘤是医学界一直难以攻克的一个难题。肿瘤细胞具有不受控生长增殖性,细胞增殖调控的异常与肿瘤发生关系密切。因此,促进肿瘤细胞凋亡从而抑制肿瘤的增殖一直是肿瘤研究的热门话题。目前,化学治疗仍是肿瘤重要的治疗手段之一,但多数化疗药物毒副作用及多药耐药作用限制了其临床应用。因此,寻找新的毒副作用小、疗效好的化疗药物成为临床和基础研究中十分重要的课题。并且为肿瘤治疗探索新途径具有重要意义。 二甲双胍为双胍类口服降糖药, 是一种广泛使用的主要针对2型糖尿病治疗的一线药物。近年来较多的临床流行病学统计研究显示,二甲双胍不仅有降血糖作用,还有抗肿瘤的生物效应,并能降低肿瘤的发病率和病死率。而其抗肿瘤作用机制之一是激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）,并诱导细胞周期停滞。因此,本课题组以食管癌、肝癌作为切入点,展开二甲双胍抗肿瘤分子机制的研究。 2、技术原理及性能指标： 2.1 技术原理： 1)AMPK 激活剂通过磷酸化AMPK,上调p21CIP、p27KIP表达,下调cyclinD1表达,抑制 G1/S 检查点,诱导肝癌细胞发生G0/G1期细胞周期停滞。2)临床食管癌病理标本提示,正常食管组织中AMPK的活化程度较食管癌组织高。3)在食管癌细胞移植瘤模型及人食管癌移植瘤裸鼠模型中均提示,活化的AMPK可诱导p21CIP、p27KIP高表达,从而使细胞周期停滞在G0/G1期,起到体外食管癌细胞增殖抑制作用。4)二甲双胍通过激活AMPK及介导细胞周期调节蛋白表达水平来抑制EC109食管癌移植瘤的生长。 2.2 性能指标： 第一阶段,在汕大医学院配备科研基金的支持下,我们进行了二甲双胍对肝癌细胞增殖抑制作用机制的研究,并发表SCI论文两篇。 第二阶段,在汕大医学院配备科研基金支持下,我们进行了二甲双胍对食管癌细胞增殖抑制作用机制的研究,并发表SCI论文两篇。 3、技术的创造性与先进性 1)在国内外领先发现了二甲双胍对肝癌抑制的分子机制：可通过磷酸化激活AMPK,上调p21CIP、p27KIP表达,下调cyclinD1表达,抑制G1/S检查点,诱导肝癌细胞发生G0/G1期细胞周期停滞,在小鼠PLC/PRF/5肝癌细胞异种移植模型中,二甲双胍不仅阻断了肿瘤的进展,而且降低了肿瘤的发病率。 2)项目设计具有新的深度,从体外细胞学实验,到动物体内实验,再到人肝癌临床病理分析,发现二甲双胍对肝癌细胞和癌旁组织的双重调节作用。 3)在国内外率先发现二甲双胍在体内可以激活p53-p21CIP轴,并上调p27KIP蛋白水平,同时抑制细胞周期正性调控因子cyclinD1表达,这些环节共同参与了二甲双胍的体内细胞周期负性调节机制,从而抑制了食管癌的增殖。 4、技术的成熟程度,适用范围和安全性以及应用情况 目前二甲双胍已被证实有抑制消化系统肿瘤增殖作用,初步应用于临床并取得一定的疗效,安全性较高。但其在临床治疗肝癌及食管癌的应用尚不成熟,想要进一步了解二甲双胍抗肿瘤治疗作用以及长期使用二甲双胍治疗存在怎样毒副作用,还有待进一步深入的研究探索。 5、历年获奖情况 2017年该项目获得汕头市科学技术奖一等奖。