[01591045]光动力抗肿瘤酞菁锌光敏剂及其递送系统的研发和应用

光动力疗法,作为一种新型的肿瘤治疗方式,由于其高选择性、微创、非侵入性和可重复治疗受到了广泛的关注。光敏剂的研究是影响光动力治疗前景的关键所在。酞菁类金属配合物是最具潜力的光动力治疗光敏剂。该项目开发了新型光敏剂制剂技术,制备了酞菁锌光敏剂及其靶向递送载体,设计开发了4种金属化酞菁光敏剂应用于光动力治疗,创新了光敏剂的递送系统。项目开发的新型酞菁锌光敏剂及其靶向递送载体,与传统光敏剂如血卟啉衍生物相比,毒性更小,且靶向性更强,具有更强的抗肿瘤效果。 主要科技创新点如下：1)成功地为脂质体光敏剂递送平台确定了最有效的抗癌光敏剂。我们探索了4种光敏剂,2种脂质体金属化酞菁和2种天然金属化酞菁的水溶性衍生物,并确定脂质体酞菁锌和四磺化酞菁锌与多种癌细胞系（包括胆管癌）中的最高癌细胞杀伤力有关。发现光敏剂在各种测试系统中表现出极低甚至没有的暗毒性,并且在裸鼠模型中与皮肤光毒性无关。水溶性和脂质体金属化的酞菁对胆管癌细胞具有高度毒性。获专利授权2项,发表论文8篇。2)使用两种含光敏剂的脂质体制剂通过光动力疗法进行治疗后,对胆管癌细胞进行了微阵列分析,以了解该疗法在转录水平上引起的改变。此外,已经绘制了光动力治疗后脂质体光敏剂诱导的不同细胞死亡途径。该信息对于了解细胞死亡的强度和方式很重要,而对了解光动力疗法后的抗肿瘤免疫反应也很重要。获专利授权1项,发表论文7篇。3)创新了基因递送系统,针对基因递送系统中存在的转染效率高的载体毒性高、体液环境中稳定性差等问题,设计制备了递送大分子基因药物的载体材料,在很大程度上解决基因治疗中基因递送的关键技术。并利用氧化铁纳米粒同时实现了干细胞载体对基因药物的高效携载和与Cx43低表达的胶质瘤细胞间的GJIC形成,为进一步促进自杀基因疗法用于胶质瘤高效和安全的靶向治疗提供了新的思路。获专利授权 2项,发表论文8篇。4)创新了化疗和免疫治疗药物、基因药物合免疫治疗药物联用于抗肿瘤的靶向递药系统。解决了靶向性差导致毒副作用大,部分疾病发病机理复杂使得单一治疗药物难以有效治疗等问题,起到了显著的协同增效和降低毒副作用效果。获专利授权 2 项,发表论文4篇。项目共发表研究论文26篇,获国家授权发明专利3项,成果得到了国内外同行的高度好评（详见第三方评价）。项目成果于2016年起已在荷兰进入临床三期试验,拟在3年内在浙江省启动临床试验,并进一步将其应用到临床。研发的非病毒转基因载药系统已于2016年在上海宝龙药业股份有限公司和上海览宜生物科技有限公司及部分高校实验室推广应用,效果良好,产生了间接经济效益757.9万元和较好的社会效益。所研究的酞菁锌抗肿瘤药物,壮大了国产抗肿瘤新药的队伍,推动了个体化肿瘤靶向治疗和创新药物研制的发展。所研发的光动力靶向药物肿瘤治疗效果显著,毒副作用小,可大幅度降低恶性肿瘤的治疗成本,社会效益明显。