[01597546]七方胃痛颗粒对胃癌前病变TFF1基因DNA甲基化影响的研究

1.课题来源及背景 过去人们普遍认为遗传学上的基因突变（有DNA序列变化）是肿瘤发病机制中的关键事件。 但是, 近年来随着对肿瘤认识的深入, 无DNA序列变化的可遗传基因表达（即表观遗传学）在肿瘤的发生、发展过程中也起到非常重要的作用。DNA甲基化是最常见的表观遗传方式。胃癌及癌前病变中抑癌基因TFF1表达缺失或降低,推测可能TFF1基因 DNA甲基化,导致该基因的表达沉默,进而参与肿瘤的发生发展。前期研究表明七方胃痛颗粒具有较好的促进粘膜上皮细胞再生,临床观察显示能较好改善胃癌前病变肠化和异型增生,因此探讨其早期干预TFF1基因DNA甲基化具有非常重要意义。本课题通过对20例胃癌前病变采用七方胃痛颗粒治疗6个月后TFF1表达及TFF1基因DNA甲基化检测,探讨七方胃痛颗粒在胃癌前病变中是否可以通过对TFF1基因去DNA甲基化处理来恢复这些基因的表达,从而达到防治恶变的目的。 2.研究目的及意义 目的： （1）明确胃癌前病变TFF1基因甲基化状况。 （2）七方胃痛颗粒对胃癌前病变TFF1基因甲基化的干预作用。 （3）拟从表观遗传学角度探讨七方胃痛颗粒防治胃癌前病变机制。 意义：随着近几年的研究发现,无DNA序列变化的可遗传基因表达（即表观遗传学）在胃癌的发生发展中起着非常重要的作用。其中,DNA甲基化与胃癌的发生发展最为密切。过去人们普遍认为遗传学上的基因突变（有DNA序列变化）是肿瘤发病机制中的关键事件。 但是, 近年来随着对肿瘤认识的深入, 无DNA序列变化的可遗传基因表达（即表观遗传学）在肿瘤的发生、发展过程中也起到非常重要的作用。基因表达正确与否,既受控于DNA 序列,又受制于表观遗传学信息。表观遗传学（ epigenetics） 是研究没有DNA序列变化的可遗传的基因表达的改变。它主要通过DNA 的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA 调控等方式控制基因表达,其中,DNA甲基化是最为常见的表观遗传改变。DNA甲基化主要表现为基因组整体甲基化水平降低和局部CpG岛甲基化程度的异常升高,后者可导致某些抑癌基因（如TFF1基因）的表达沉默,进而参与肿瘤的发生发展。针对胃癌及癌前病变,通过研究抑癌基因TFF1在胃癌和癌前病变中DNA甲基化,分析细胞癌变的表观遗传因素,研究癌变发生、发展过程中的细胞重编程分子机理和调控网络的表观遗传机制。遗传性的变化是固定的,基因突变是不可逆转的,而表观遗传不影响基因序列,因此肿瘤发生中的DNA甲基化等表观遗传学改变是可以逆转的。在胃癌或癌前病变中通过去甲基化处理则可以恢复这些基因的表达,从而达到防治肿瘤的目的。但现有干预措施甲基转移酶的抑制剂为核酸类似物,在引起DNA去甲基化的同时会产生基因组不稳定性及细胞凋亡等不良反应。无法在临床应用。复方中药治疗胃癌和癌前病变有自身的特点和优势,我们根据大样本的胃癌和癌前病变中医药临床资料检索和多年来的临床经验发现其的主要病机是脾胃虚弱、气虚淤血、湿热内生、肝脾不和,这也与其他研究者整理文献资料得出的结果基本相同。 3.主要论点与依据 七方胃痛颗粒对胃癌前病变患者TFF1基因甲基化的干预作用,从而增加TFF1基因表达,达到预防癌变的目的。我们前期研究表明七方胃痛颗粒具有较好的促进粘膜上皮细胞再生,临床观察显示能较好改善胃癌前病变肠化和异型增生,因此探讨其早期干预TFF1基因DNA甲基化具有非常重要意义。 4.创见与创新 运用表观遗传学方法,探讨七方胃痛颗粒对胃癌疗作用机制,国内未见有报道。 5.社会经济效益及存在的问题 培养硕士研究生2名。培养学术骨干3人,使本学术团队在胃癌前病变方面的研究到达国内先进水平。