[01626159]结晶化蛋白质类药物长效缓释给药系统

一、任务来源 本项目来源于国家自然科学基金项目,编号：30701057。 二、应用领域和技术原理 该项目主要用于具有药理活性的蛋白质类药物的稳定化缓释传递。蛋白质类生物大分子作为配体,其结构中含有很多能够给予电子对的氨基酸残基（如His的咪唑环、Cys的巯醇基、Glu/Asp的羧酸基、Tyr的苯酚基等）,它们可以作为Lewis碱与中心金属离子络合形成配位化合物（配合物）。在结晶化的配合物中,蛋白质分子在配位金属离子的诱导下高度有序的压缩在晶体网格中,分子间作用力显著增强,从而表现出在生理溶液中溶解度降低的特性。 三、性能指标 通过该项目的研究,建立了面向传递系统的蛋白质生物大分子微米级结晶技术平台,以干扰素作为模型蛋白药物,其主要性能指标达到计划任务书的要求： （1）干扰素—金属配合物结晶收率＆gt;85%,结晶化蛋白很好的保持了原有的抗病毒及免疫生物活性（＆gt;90%）,热稳定性显著提高。 （2）结晶化干扰素家兔皮下注射后半衰期由 2.5h（溶液型）延长至13.2h,血药浓度维持时间由12h（溶液型）延长至72h;结晶表面进一步修饰后,半衰期达到25.6h,血药浓度维持时间长达7天。 四、与国外同类技术比较 目前国外对于蛋白质类药物的长效缓释制剂研究主要集中于聚乙二醇（PEG）共价修饰和生物可降解聚合物微球包埋方面。 （1）PEG修饰存在药物生物活性的降低、耦联物在生理条件下不稳定等问题; （2）PEG修饰技术是以改变蛋白质分子的原有一级结构为代价而改变其体内代谢动力学性质,所产生的新分子实体其安全性评价是一个长期过程; （3）微球制备的高成本和工艺复杂性等问题限制了该技术的进一步商业化和临床应用,如美国Genentech公司研制的重组人生 长激素缓释微球上市四年后即因成本等问题而停止生产。 （4）本项目所研究的配合物结晶递药系统可以在不产生新分子实体的前提下延长蛋白质生物大分子给药后的体内半衰期,晶体独特的理化稳定性保证了最终制剂的产品质量;而且制备条件温和,工艺简单。 五、成果的创造性、先进性 （1）本项目首次尝试利用金属配合物结晶构建干扰素类大分子蛋白质长效缓释给药系统。适于递药系统的蛋白质小粒径微晶与晶体结构分析领域的大单晶的生长过程具有本质区别,其释药机理也不同于已有文献报道的各类缓释载体,具有很强的原始创新性。 （2）结晶缓释递药系统可以在不产生新分子实体的前提下延长干扰素的体内半衰期。由于制备过程中没有改变干扰素分子的原有一级结构,因此生产工艺和成本均较现有的聚乙二醇干扰素显著降低。 （3）结晶单元操作过程简单、可控,条件温和;无特别生产设备,易于放大。 （4）结晶干扰素的理化稳定性比普通干扰素大为提高。 （5）该项技术国内外尚未见报道,处于国际领先水平;本实验室已申报专利,查新结果显示国内外无同类研究报道,研究成果具有自主知识产权。 六、作用意义 结晶化蛋白质缓释系统的研发成功,对采用生物技术药物治疗过程中减少给药次数、提高药物的利用率和患者用药的依从性具有积极的意义。本项目所采用的模型蛋白药物—干扰素是临床上最普遍使用、最为成熟的基因工程产品,其适应症应用范围、用量正日益增长。但目前国产干扰素正面临价格不断走低、疗效稳定性差和市场竞争日趋白热化等诸多尴尬,这也是国产干扰素难以摆脱的困境。结晶化干扰素长效注射剂的研发以蛋白质结晶技术为核心,不涉及药物分子一级结构的改变,新药报批周期大为缩短、生产成本显著降低。利用本技术对干扰素等现有生物技术药物进行改造,减少注射频率,对扩大产品市场,对本省生物制药行业的发展具有重要意义。 七、推广应用的范围、条件和前景以及存在的问题和改进意见 虽然目前国内外不少生物公司都纷纷加强干扰素的深度开发,研制不同剂型、不同给药剂量和给药途径的干扰素,但在实际应用中仍然存在诸多问题。该项目完成后,产品以其独特的剂型,确切的疗效,便宜的价格等特点,在干扰素市场上具有极强的竞争力,定会倍受广大医生患者的欢迎,并为企业创造良好的经济效益。虽然该项目取得了一定的成果,但还需要对蛋白质结晶机理以及工艺放大等进行更深一步的系统研究,使其成为一种新型成熟的蛋白质类药物缓释技术平台。