[01687524]诊断治疗功能一体化的喜树碱-1,8-萘酰亚胺-靶向基团-镧系金属抗肿瘤配合物的研究

①课题来源与背景：恶性肿瘤(癌症)是严重威胁人类生命的顽固疾病，是致人死亡的主要原因之一，其发病率呈逐年上升的趋势，因此，癌症的预防和治疗是人类医学健康面临的巨大挑战。一方面，癌症的早期发现和诊断是预防和治疗癌症的关键，研究表明若能早期发现和做出正确诊断，并采取相应的治疗措施，可极大提高治愈率和生存率。然而，常规诊断方法的特异性和灵敏度较低，在肿瘤发生早期较难检测，当确诊时肿瘤细胞已经发生浸润和转移，从而错过治疗的最佳时机。为了尽早发现和诊断癌症，研究者致力于在细胞水平上利用分析检测方法和体系来检测和识别肿瘤细胞。另一方面，为了提高癌症的治疗效果，大量研究集中在开发新的高效、低毒抗肿瘤药物。但抗肿瘤药物还存在许多缺陷，例如大多药物具有毒副作用大、生物利用度低、靶向性较差、肿瘤细胞会产生耐药性等问题。 ②研究目的与意义：研发灵敏度高、特异性强的肿瘤诊断药物以及开发具有肿瘤靶向性、高效、低毒、经济的抗肿瘤药物成为了癌症研究的热点，对癌症的诊断和治疗有着重要的意义。 ③主要论点与论据：复方中药的多组分、多靶点整合调节的特点提供了一个创新药物策略启示：使用多组分系统控制引起癌症复杂的网络系统。通过发挥中药活性成分(喜树碱及其衍生物)的多样性和有效性、1，8-萘酰亚胺的抗肿瘤活性和荧光性能、靶向基团(RGD)的识别作用以及与金属的协同作用，设计合成以靶向调节为主导作用的具有多靶点和多重作用机制的新型高效低毒肿瘤诊疗化合物，以研发出灵敏度高、特异性强的肿瘤诊断荧光探针化合物，筛选出具有高的肿瘤靶向性、高效、低毒、经济的抗肿瘤化合物。 ④创见与创新：基于靶向载送前药策略，利用天然活性成分的有效性和多样性，以具有天然喜树碱骨架的临床药物伊立替康为前药活性目核，引入具有被动靶向和载送功能PEG以及具有主动靶向功能的RGD，协助博瑞生物医药(苏州)股份有限公司研发出了一个PEG-RGD-伊立替康前药产品，该产品大大改善了伊立替康的靶向性差、毒副作用大等问题；基于金属基抗肿瘤药物的协同效应，设计合成一些金属基抗肿瘤配合物，筛选出一些活性优良、作用机制较明确的抗肿瘤配合物；基于组合化学原理，筛选出一些活性优良、作用机制较明确的抗肿瘤化合物。 ⑤社会经济效益：技术协助博瑞生物医药(苏州)股份有限公司研发出一个PEG-RGD-伊立替康抗肿瘤前药产品，该公司把PEG-RGD-伊立替康抗肿瘤前药产品及其原料制剂的专利技术进行了转让，产生了良好的经济效益。 ⑥存在的问题：由于经费严重不足，该项目主要在靶向载送抗肿瘤前药、有机抗肿瘤化合物和金属基抗肿瘤配合物的设计与合成方面取得了阶段性的进展，但在肿瘤早期诊断试剂的研发方面未能取得理想进展。 ⑦成果简介：协助企业研发了一个靶向载送抗肿瘤前药产品，截止提交项目验收申请之时，在European Journal of Medicinal Chemistry、MedChemComm、和RSC Adv.等国际SCI源期刊上发表了7篇SCI学术论文，申报国家发明专利8项并获授权2项；而截止提交成果登记申请之时，又在European Journal of Medicinal Chemistry、Bioorg.Med.Chem.Lett.等国际SCI源期刊上发表了3篇SCI学术论文，获国家国家发明专利6项。