[01726525]IRE1-Xbp1/PHLDA3信号通路对内质网应激肝损伤的机制研究

肝损伤是一种导致代谢、解毒、消化等病理性功能障碍的疾病，与炎症级联所致肝细胞病变相关。如果不及时控制肝损伤病情，将会进一步发展为不可逆转的肝纤维化和肝硬化病情，严重威胁人们生命健康并导致慢性肝损伤的发生发展。如果可以有效地阻断肝细胞内质网应激水平，恢复机体免疫与代谢功能，将有助于减轻肝损伤应力，增强肝功能，并减缓肝损伤晚期病情发展。该课题组前期临床观察发现，各类肝损伤病人的肝组织有明显的炎症浸润、氧化应激和代谢紊乱，并逐渐发展为进一步的损伤病情，提示筛选有效的调控因子靶标肝损伤表型分化是一个有前景的抗肝损伤途径。研究表明，维持内质网稳态在肝细胞正常功能中发挥重要的生理作用。然而，内质网应激致肝损伤发生后，负责肝细胞存活的功能分子信号通路还没有具体定论。该项目提出了科学假设，即内质网应激促使PHLDA3因子激活，后者进一步通过调控相关信号通路加速诱导肝细胞死亡，从而加重肝病病情。故该项目将确定肝组织内质网应激诱导PHLDA3过表达后(药物肝损伤模型)，通过IRE1-Xbp1调节信号通路加速肝损伤病情的分子作用机制。同时，沉默下调PHLDA3对基因表达后，探讨其对内质网应激发展的影响及对IRE1-Xbp1信号通路调控因子的影响。 该项目的研究成果将有助于肝损伤病情的诊断(生物标记物)和提供肝病的防治策略。通过基因沉默技术(shRNA)特异性地下调肝细胞PHLDA3表达活性(体内模型)，同时建立经典肝损伤小鼠模型。经各种分子生物技术手段，协同分析PHLDA3对内质网应激肝损伤IRE1-Xbp1通路中关键的上游调节因子与下游效应因子(基因与蛋白水平)表达的影响，并探究相关的分子调控机制，从而为临床抗肝损伤治疗提供新的策略。建议：加大科研资助力度，便于产生更多的科研成果。 发表了具有一定影响力的SCI学术论文4篇，实用新型专利1项。并通过该项目实施，进一步获得国家和自治区其他科技计划资助，使得课题研究深度得以进一步延续：在该项目的基础上，成功申请国自然基金1项。