[01728133]基于代谢酶和转运体研究灯盏花素对辛伐他汀在大鼠体内药动学作用影响的机制

该课题受黑龙江省自然科学基金项目资助,项目编号：H2016069。 课题来源背景：心脑血管疾病是导致人类死亡的重要原因之一。在我国该疾病的发生和发展呈不断上升趋势。我省位于我国东北地区,因其高寒气候条件、高盐高脂的饮食习惯等特性,在一定程度上增加了心脑血管疾病在我省的发生率和死亡率。因此,该如何更好地预防和治疗心脑血管疾病已经成为我国尤其是我省民生健康应该重点关注的问题。灯盏花素是从菊科飞蓬属植物灯盏花中提取出来的黄酮类成分,临床主要用于心绞痛、冠心病等心脑血管疾病及糖尿病周围神经病变、糖尿病足、高血压性肾病、痛风性关节炎、慢性乙肝肝纤维化等疾病的治疗。辛伐他汀是羟甲戊二酰辅酶 A（ HMG-CoA） 还原酶抑制剂,主要用于高胆固醇、冠心病等疾病治疗。临床报道,辛伐他汀与灯盏花素联合治疗心脑血管疾病在临床中应用广泛,两者联合治疗可发挥协同作用,尤其在治疗缺血性脑卒中和不稳定型心绞痛方面具有单独用药不能达到的显著疗效,得到临床肯定。但其作用机制尚不明确。 研究目的和意义:本项目以CYP3A4代谢酶和MRP2转运体为切入点,首次开展探讨联用灯盏花素对辛伐他汀体内代谢和转运过程影响的分子机制,为临床提供循证医学证据,并将其及时准确地运用到心脑血管疾病的防治中,使临床治疗更加科学合理,从而减少心脑血管疾病的临床事件,降低病死率,提高我国心脑血管疾病患者的生命质量。 价值及效益：本项目具有十分广泛的研究前景,项目的完成将指导临床科学联用灯盏花素与辛伐他汀治疗及预防心脑血管疾病,减少动脉粥样硬化的发生,减慢动脉粥样硬化的发展,降低心脑血管疾病的发病率及死亡率,以提高我省心脑血管疾病患者的生命质量。另外,对其他心脑血管疾病药物的研究提供了研究模式的参考。 存在问题：药物相互作用既包括代谢酶相互作用也包含转运体相互作用,单一从代谢酶或转运体不利于研究药物相互作用的规律,本项目以CYP3A4和MRP2为代表研究灯盏花素对辛伐他汀药动学的影响,若研究经费充足可以拓展至其他代谢酶和转运体中药物相互作用的研究,这样更能全面总结灯盏花素对辛伐他汀体内代谢和转运过程中代谢酶和转运体的影响,使临床给药方案更加科学合理。 创新和创见： 1、本研究针对临床治疗心脑血管疾病中西药联合用药的优势,应用药动学相互作用基本理论,首次开展中药灯盏花素对辛伐他汀体内由CYP450酶和OATP1B1转运体介导的代谢及转运过程影响的机制研究,从理论上证实中药灯盏花素对辛伐他汀疗效和毒性的影响,为临床联合用药提供科学依据,达到增效减毒的目的。 2、本研究综合运用CO差示光谱法等现代分析方法和MDCKII细胞模型、RT-PCR等分子生物学技术,从组织、细胞、分子水平系统、全面地探讨联用灯盏花素对辛伐他汀体内代谢和转运过程影响的分子机制。