[01736563]生物合成（R）-邻氯扁桃酸甲酯关键技术研究

心脑血管疾病严重威胁人类健康,目前已成为人类因疾病死亡的头号杀手。心脑血管血栓性疾病是我国的常见病,也是重要死因。20世纪80年代初,心血管疾病研究的一个重大进展是发现：约90％的冠状动脉血管内存在血栓。日益增多的证据表明,血小板在动脉硬化的发病、血栓形成（尤其是动脉血栓）的过程中起重要作用。抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期并拮抗其聚集,有效控制其活化而阻止或延缓动脉血栓的形成,其在动脉粥样硬化的抗栓疗法中已居重要地位,疗效已得到国际各中心大量临床循证结果的肯定。 （S）-氯吡格雷（Clopidogrel）是由法国赛诺菲（Sanofi）公司研制的抗血小板聚集药,临床用其硫酸盐,商品名为波利维（Plavix）,于1998年3月率先在美国上市,随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场,并于2001年8月在中国上市。Plavix能高效地抑制血小板活性,是目前唯一在动脉血栓性疾病,如心肌梗死、脑卒中和周围动脉缺血性疾病等各个领域进行广泛研究和应用的抗血小板药物,是当今世界最好的血栓溶解药,而且氯吡格雷还是预防冠脉支架置入术后血栓形成的主要用药,适应症范围非常广。由于（S）-氯吡格雷是当今世界最好的血栓溶解药,该药的世界市场容量极大。Plavix于2001年进入我国后,经过几年的发展,目前已成为我国抗凝血类药物中市场份额最大的一个产品。 在氯吡格雷生产过程中,（R）-邻氯扁桃酸甲酯是最为关键的中间体,因为它使得在氯吡格雷的合成过程中,首次出现了手性化合物。现市场报价为80万元人民币/吨,其α-酮酸酯前体成本约为12万元人民币/吨。与之相比,市场上消旋型邻氯扁桃酸甲酯的价格则仅有前者的1/10,为8万元人民币/吨。从三者价格差别中,可以看出生产（R）-邻氯扁桃酸甲酯的商业价值。如果能够大幅度降低（R）-邻氯扁桃酸甲酯的合成成本,必将降低（S）-氯吡格雷的出厂价格,减轻消费者负担,为国家和人民造福。 目前工业生产上（R）-邻氯扁桃酸甲酯均采用化工法合成。不过,化工产物ee值偏低,后期拆分困难,;化工法高耗能,高污染,反应条件激烈;拆分后（R）-邻氯扁桃酸甲酯的S型手性对映体便作为废物排放,造成巨大的原料浪费。针对化工法存在的问题,已有不少文献报道提出采用生物催化法合成带有手性的邻氯扁桃酸甲酯,但这些方法仅仅停留在实验室催化水平。本项目克服现有生物催化法存在的缺陷,研制的新工艺构建了大规模的生物催化体系,不仅选择性好、收率高,而且成本低、条件温和,为生物法合成（R）-邻氯扁桃酸甲酯由实验室研究走向了工业生产奠定了基础。