[01744058]抗2型糖尿病胰岛素增敏剂的研究

2型糖尿病的病因之一是胰岛素抵抗。干预胰岛素抵抗，不但能很好控制血糖，还可以有效阻止或延缓糖尿病并发症的产生，但现有的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂具有较严重的不良反应，因此开发活性好、安全性高的非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂成为抗2型糖尿病药物研发的重点。本研究以自己发现的或文献报道的化合物为先导，设计合成了6大类共131个非噻唑烷二酮类化合物。通过体内外活性筛选，发现22个化合物在细胞模型上具有强于或相当于阳性对照药rosiglitazone的胰岛素增敏作用，且两个化合物具有良好的体内降糖活性。其中苯并吡喃类化合物8结构新颖，体内降糖活性与rosiglitazone相当；基于非甾体抗炎药设计的吲哚美辛衍生物GY3未表现出阳性对照药rosiglitazone样的体重增加不良反应，药理研究还发现GY3具有不同于阳性对照药rosiglitazone的增敏作用机制，表明GY3是一个具有良好的开发前景的化合物；另外基于格列奈类降糖药设计的化合物（S）-和（R）-3表明了可以将促进胰岛素分泌和增加胰岛素作用敏感性两种作用机制在同一个分子内实现。本研究所提供的代表化合物可以进行深入的临床前研究，部分结构可作为先导化合物进行结构优化，所形成的开发复合型抗2型糖尿病药物的新思路也将为开发新型抗2型糖尿病药物提供方法参考。