技术详细介绍
1.项目基本介绍
【药品名称】甲磺酸多拉司琼及注射液
【英文名称】Dolasetron Mesylate Injection
【汉语拼音】Jiahuangsuan Duolasiqiong Zhusheye
【化学名称】本品主要成份为甲磺酸多拉司琼，其化学名称为1H-吲哚-3-羧酸，八氢-3-氧-2，6-亚甲基-2H-喹嗪-8-（2α，6α，8α，9αβ）-单甲烷磺酸盐一水合物。
【化学结构式】
【分子式】C19H20N2O3?CH3SO3H?H2O
【分子量】438.50
【规格】5ml:100mg和1ml:12.5mg
【剂型】原料、注射剂（小水针）
【商品名】原研商品名：ANZEMET；国内商品名：立必复
【注册分类】化药4类
【原研情况】甲磺酸多拉司琼(dolasetron mesilate)，由德国Hoechst Marion Roussel 公司研发，1997 年由Sanofi-Aventis（赛诺菲-安万特）公司首次在澳大利亚上市，1998年在美国上市。本品为5-HT3 受体拮抗剂，临床主要用于治疗由化疗、放疗引起的术后恶心及呕吐，止吐作用较盐酸阿扎司琼(azasetron hydrochloride)和盐酸格拉司琼(granisetron hydrochloride) 等其他5-HT3 受体拮抗剂作用更强。
【专利情况】无相关专利。
【国内注册申报及生产情况】
A国内批文情况：原料：成都新恒创药业有限公司；制剂：辽宁海思科制药有限公司
B国内注册申报情况：国内曾有申报粉针和片剂，但审评状态看不到。
2.本品介绍
【处方组成】本品为甲磺酸多拉司琼的灭菌水溶液。含有辅料：甘露醇、盐酸
【适应症】 本品适用于肿瘤治疗药物引起的恶心或呕吐，也可用于预防和治疗手术后的恶心或呕吐。
【用法用量】甲磺酸多拉司琼注射液可以100mg/30秒的速度快速静注或用相容的注射溶媒（0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液）稀释至50ml输注15分钟以上。稀释后的溶液在正常光照条件下室温24小时或冷藏48小时内稳定。
【药理毒理】
药理作用： 甲磺酸多拉司琼及其活性代谢物氢化多拉司琼（MDL-74156）是选择性的5-HT3受体拮抗剂，而对其它已知的5-HT受体没有作用，与多巴胺受体亲和性低。一般认为化疗药物引起小肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，5-羟色胺激活位于迷走传出神经上的5-HT3受体引起呕吐反射，从而产生恶心和呕吐。本品作用机制是通过拮抗外周迷走神经末梢和中枢催吐化学感受区5-HT3受体，从而抑制恶心、呕吐的发生。 在健康受试者和对照临床试验中观察到甲磺酸多拉司琼可引起急性的、通常是可逆的的心电图改变(PR和QTc延长；QRS增宽)，多拉司琼的活性代谢物可阻断钠离子通道，与阻断5-HT3受体无关。QTc延长主要是由于QRS波增宽，多拉司琼可同时延长去极化和复极化时间（后者程度更轻）。ECG改变的频率和幅度随剂量增加而增加（与氢化多拉司琼血浆峰浓度有关而与母体化合物无关）。ECG间期延长通常在6-8小时回到基线，但有些患者可持续24小时。多拉司琼对血压影响轻微或无影响。 在健康受试者中(N=64)，甲磺酸多拉司琼单次静脉注射达5mg/kg不会影响瞳孔大小或产生有意义的脑电图改变。精神神经系统检查显示甲磺酸多拉司琼也不会改变情绪或注意力。每日多次给药对结肠转运无影响。对血浆催乳素浓度也无影响。
毒理作用： (1)致癌性、致突变性、生殖毒性： 24个月小鼠致癌性研究，雄性小鼠≥150mg/kg/天，肝细胞腺瘤合并肝癌的发生率显著增高（p＜0.001）。小鼠口服甲磺酸多拉司琼75.150或300mg/kg/天（225.450或900mg/m2/天），是体重50kg，体表面积1.46m2的成人临床推荐剂量（iv. 66.6mg/m2）的3.4.6.8和13.5倍。雄性小鼠75mg/kg/天和雌性小鼠≤300mg/kg/天剂量，没有观察到肝肿瘤增加。 24个月大鼠致癌性研究，雄性大鼠口服甲磺酸多拉司琼≤150mg/kg/天（900mg/m2/天，成人推荐剂量的13.5倍）和雌性大鼠口服300mg/kg/天（1800mg/m2/天，成人推荐剂量的24倍），均没有产生肿瘤。 甲磺酸多拉司琼在Ames试验、大鼠淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞正向突变试验、大鼠肝细胞非常规DNA合成试验和小鼠微核试验中没有出现遗传毒性。 雌性大鼠口服甲磺酸多拉司琼≤100mg/kg/天（600mg/m2/天，成人推荐剂量的9倍）和雄性大鼠≤400mg/kg/天（2400mg/m2/天，成人推荐剂量的36倍），对生育力和生殖能力没有影响。 (2)致畸作用 妊娠大鼠静注≤60mg/kg/天（成人推荐剂量的5.4倍）和妊娠兔静注≤20mg/kg/天（成人推荐剂量的3.2倍）的致畸研究，未发现甲磺酸多拉司琼对大鼠生育力或胎儿有损伤的迹象。然而对孕妇尚没有充分、良好的对照研究。因为动物的生殖研究不能完全准确预测人类的反应，故孕妇应在确实需要时才使用本品。
3.技术方面
原料工艺：我们在文献工艺基础上进行改进和优化，使产品质量和收率更得到提高并且尽量选择了三类有机溶剂，减少毒性污染，从而降低生产成本。制剂工艺无特殊设备，终产品的质量得到预计的要求。
4.综合分析
恶心、呕吐是肿瘤化疗中最常见的不良反应。以上的化疗病人均会出现不同程度的恶心、呕吐。严重的呕吐不仅使患者感到不适、意志消沉,而且会导致电解质失衡、营养缺乏,严重削弱机体自身抵抗力,甚至部分病人常因呕吐反应对化疗产生恐惧,以致中断治疗，耽误控制肿瘤的时机,最终威胁到生命。因此,深入研究临床止吐药不但能改善患者的生活质量,同时也能确保化疗的顺利进行。
临床上的众多止吐药如类固醇类、吩噻嗪类、丁酞苯类和多巴胺D2拮抗剂等，均因对化疗呕吐效果不佳及副作用明显致使在使用上倍受限制。而近年来的研究表明,以恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼为代表的一受体拮抗剂对化疗所致的恶心、呕吐却有着明显的疗效。5-HT3受体拮抗剂应用于治疗化疗导致的恶心和呕吐,其机制是化疗试剂可导致大量来自肠粘膜肠嗜铬细胞释放5-HT,从而特异性刺激迷走传入神经上的5-HT3受体,使迷走神经传入冲动增多，同时在化疗药物的作用下,伴有局部脑最后区中的5-轻色胺神经元释放5-HT,再刺激化学受器触发区的5-HT3受体,产生冲动,触发催吐反射。由于5-HT3受体拮抗剂的结构与5-HT极其相似,可与竞争性的5-HT结合5-HT3受体,阻止5-HT引起的呕吐反射冲动的传导。因此,5-HT3受体拮抗剂通过竞争5-HT,有效的阻滞外周和中枢的5-HT3受体来抑制或减少恶心和呕吐反射的发生。同时5-HT3受体拮抗剂一类药物自身高效、耐受性好、无锥体外系副作用等优点,更加保证其在临床应用中具有广阔的市场前景。
5.开发单位
济南贵隆医药技术有限公司