[00209901]沙库比曲缬沙坦钠原料及片剂

　　一、项目基本介绍

　　项目名称：沙库比曲缬沙坦钠及片剂

　　英文名称： Sacubitril/Valsartan

　　商品名：Entresto（代号：LCZ696）

　　剂型：片剂

　　规格：24/26，49/51，97/103mg

　　适应症：ENTRESTO是sacubitril，一种脑啡肽酶[neprilysin]抑制剂，和缬沙坦，一种血管紧张素II受体阻断剂组合复方，适用于在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数ENTRESTO是通常与其他心力衰竭治疗结合，代替一种ACE抑制剂或其他血管紧张素I I受体阻断剂。

　　用法用量：⑴ ENTRESTO的推荐起始剂量是49/51 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。当患者耐受，2至4周后加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次⑵ 对特殊患者减低起始剂量至24/26 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。

　　化学式：

　　分子式：C48H55N6O8Na3 2.5 H2O

　　分子量：957.99

　　沙库比曲

　　分子式C24H29NO5

　　分子量411.49

　　CAS 登录号149709-62-6

　　二、原研情况：

　　2015年7月7日，FDA批准上市诺华（Novartis Pharmaceuticals Corporation）有史以来最振奋人心的抗心衰药物Sacubitril/Valsartan（沙库必曲/缬沙坦），商品名Entresto（以前叫LCZ696）

　　三、国内注册情况：

　　共6家注册申报，其中江苏万邦、江苏恒瑞、江苏威凯尔按沙库比曲缬沙坦片申报，其他厂家按沙库比曲缬沙坦钠片申报。

　　四、产品特点

　　1.作用机制：

　　ENTRESTO含一种脑啡肽酶抑制剂，sacubitril，和一种血管紧张素受体阻断剂，缬沙坦。ENTRESTO抑制脑啡肽酶(中性内肽酶；NEP)通过LBQ657，前药sacubitril的活性代谢物，和通过缬沙坦阻断血管紧张素II类型-1(AT1)受体。ENTRESTO在心力衰竭患者中心血管和肾效应是归咎于被脑啡肽酶降解多肽水平的增加，例如利钠肽被LBQ657，和同时被缬沙坦的血管紧张素II抑制作用。缬沙坦抑制通过血管紧张素II选择性阻断AT1受体效应，和还抑制血管紧张素II-依赖的醛固酮释放。

　　2.药效动力学

　　在健康受试者和在有心力衰竭患者中单次和多次剂量给药后评价ENTRESTO的药效动力学 效应，和是与同时脑啡肽酶抑制作用和肾素-血管紧张素系统阻断一致。在一项7-天缬沙坦-对照研究在有减低射血分数(HFrEF)患者中， ENTRESTO的给药与缬沙坦比较导致一个显著非-持续尿钠排泄增加，尿cGMP增加，和血浆MR-proANP和NT-proBNP减低。在一项在HFrEF患者21-天研究中，ENTRESTO显著增加尿ANP和cGMP和血浆cGMP，和减低血浆NT-proBNP，醛固酮和内皮素-1。ENTRESTO还阻断AT1-受体如证据 evidenced by血浆肾素活性和血浆肾素浓度增加。在PARADIGM-HF试验中，与依那普利比较ENTRESTO减低血浆NTproBNP(不是一种脑啡肽酶底物)和增加血浆BNP(一种脑啡肽酶底物)和尿cGMP。QT延长：在健康男性受试者中一项彻底的QTc临床研究，单剂量ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦和583 mg sacubitril/617 mg缬沙坦对心脏复极化无影响。淀粉样蛋白-β：脑啡肽酶是涉及从脑和脑脊液(CSF)淀粉样蛋白-β(Aβ)清除多种酶之一。健康受试者给予ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦每天1次共2周与安慰剂比较在SF中Aβ1-38增加；CSF Aβ1-40或CSF Aβ1-42的浓度没有变化。这个发现的临床相关性不知道[见非临床毒理学(13)]。血压：在高血压患者中添加一个50 mg单剂量西地那非[sildenafil]至ENTRESTO在稳态(194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦mg每天1次共5天)与单独给予ENTRESTO比较伴随血压另外减低(~5/4 mmHg，收缩/舒张压)。ENTRESTO的共同给药不显著改变静脉硝酸甘油[nitroglycerin]血压的影响。

　　3.药代动力学

　　吸收：口服给药后，ENTRESTO解离至sacubitril和缬沙坦。Sacubitril被进一步代谢至LBQ657。分别在0.5小时，2小时，和1.5小时达到Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的血浆峰浓度。Sacubitril的口服绝对生物利用度估算将是≥ 60%。在ENTRESTO中缬沙坦比缬沙坦在其他上市片剂中更生物可利用；在ENTRESTO的26 mg，51 mg，和103 mg缬沙坦是分别等同于在其他上市片剂中的40 mg，80 mg，和160 mg缬沙坦每天2次ENTRESTO给药后， sacubitril，LBQ657，和缬沙坦在3天中达到的稳态水平。在稳态时，sacubitril和缬沙坦不显著积蓄，而LBQ657积蓄1.6-倍。ENTRESTO与食物给予对对sacubitril，LBQ657，或缬沙坦的全身暴露无临床上显著影响。虽然当ENTRESTO与食物给予对缬沙坦暴露中有减低，这个减低不伴随临床上治疗效应的显著减低。因此ENTRESTO可与食物或无食物给予。

　　分布：Sacubitril，LBQ657和缬沙坦是与血浆蛋白高度结合(94%至97%)。根据血浆和CSF暴露的比较，LBQ657跨越血脑屏障至有限程度(0.28%)。缬沙坦和sacubitril的平均表观分布容积分别为75和103 L

　　代谢：Sacubitril被酯酶迅速地转换为LBQ657；LBQ657不进一步代谢至显著程度。缬沙坦是很小地被代谢；只有约20%的剂量作为代谢物被回收。在血浆中曾在低浓度被鉴定为羟基代谢物(< 10%)

　　消除：口服给药后， 52%至68%的sacubitril(主要地为LBQ657)和~13%的缬沙坦及其代谢物被排泄在尿中；37%至48%的sacubitril(主要地为LBQ657)，和86%的缬沙坦及其代谢物在粪中被排泄。Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦从血浆被消除有一个均数消除半衰期(T1/2)分别约为1.4小时，11.5小时，和9.9小时。

　　线性/非线性：跨越ENTRESTO剂量范围24 mg sacubitril/26 mg缬沙坦至194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦，Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的药代动力学是线性。

　　五、市场前景

　　Entresto是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377的复方组合。这次批准三个剂量（24/26，49/51，97/103毫克），标签为降低慢性心衰病人心脏病死亡和因心衰住院风险。这个产品在美国价格为每年4562美元，但诺华会提供一些折扣。鉴于心衰是成人最重要死亡原因之一以及几乎没有和Entresto竞争的同类产品，专家普遍看好这个产品。峰值销售估计可达50-100亿美元。

　　Entresto是20年来第一个适用范围广泛的慢性心衰药物（10年前曾上市仅适用于黑人的肼屈嗪+硝酸异山梨酯复方组合）。去年在一个叫做PARADIGM-HF、有8442人参与的三期临床实验中，跟踪27个月发现Entresto比标准疗法ACE抑制剂依那普利降低20%心脏病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%。Entresto几乎在所有终点超过依那普利，在所有亚组表现均衡，因此这个实验被提前终止，Entresto获得突破性药物地位。

　　当然有人指出标准疗法依那普利用的是中间剂量（10毫克），而不是批准的最高剂量20毫克，因而Entresto胜之不武。事实上Entresto组的平均血压比依那普利组低3毫米汞柱，这可能是所有收益的根本原因。如果依那普利用了最高剂量是否还会输给Entresto令人浮想联翩。这也为Entresto的市场吸收制造了一个主要障碍因为专利已经过期的依那普利要便宜很多。另外PARADIGM-HF招募的病人偏年轻（平均64岁）并排除肾功能障碍患者，而真实世界慢性心衰病人要更复杂。

　　在整个制药工业专心寻找新颖机理专科药物的时代Entresto可以算作一个奇葩。这是两个老药的复方组合，针对的是最大的一类慢性疾病，这与时代潮流背道而驰。正因为如此，竞争对手几乎不存在。慢性心衰是多种复杂疾病的组合，按临床表现为心力衰竭，所以要证明药物能改善些心衰的outcome需要长时间、大样本，因此十分昂贵。不仅如此，现在的支付环境要求不仅要比安慰剂有效，还要比标准疗法有效，这无疑更增加了投资风险。PARADIGM-HF虽然被提前终止，但也进行了5年。

　　沙库比曲缬沙坦（sacubitril / valsartan, LCZ696）是被诺华寄予厚望的抗心衰重磅药物，该药是血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI），也是心脏病学领域近年来最重要的进展之一。

　　六、研发进度：在研阶段。

　　七、研发单位：济南贵隆医药技术有限公司