技术详细介绍
一、项目基本介绍
项目名称：依匹哌唑
英文名称：Brexpiprazole（OPC- 34712）
化学名称：7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪．1-一基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮
分子式：C25H27N3028
分子量：433.57
CAS号：91361 l-97-9
剂型：片剂
规格：1mg，2mg
注册分类：化药3.1
适 应 症：用于治疗精神分裂症和重度抑郁症的辅助治疗。
用法用量：重度抑郁症：1-3mg/日、一天一次，精神分裂症，1-6 mg/日, 一天一次，口服。
二、国内外上市注册情况：
国内外上市情况：2015年7月11日，日本大冢制药和丹麦灵北（Lundbeck）公司宣布，美国FDA已批准Rexulti（brexpiprazole，依匹哌唑）作为成人严重抑郁症（MDD）治疗辅助用药，以及成人精神分裂症治疗药。Rexulti由大冢发现，与灵北共同开发。这两家公司共同销售。
国内注册申报情况：国内仅北京康立生医药技术开发有限公司一家2015-11-11注册申报。
三、专利情况：
1、化合物专利：200680011923.0，WO2006112464（Product），中国同族专利：CN101155804， 用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩，申请日：2006-04-12，到期日：2026-04-12，法律状态：有权。
2、组合物专利：WO2012026562（Formulation），中国同族专利：CN103025318，含有喹啉酮衍生物、和硅油和/或硅油衍生物的悬浮液和块状组合物，申请日：2011.08.19，实质审查阶段
3、组合物、成盐及用途专利：201280017329.8，WO2012137971，中国同族专利：CN103547260，用于治疗中枢系统疾病的包含Brexpiprazole或其盐和第二种药物的组合，申请日： 2012.04.04，实质审查阶段
4、工艺专利：201280037121.2，申请日：2012-07-27，到期日：2032-07-27，法律状态：审中-实审。
四、产品特点
Brexpiprazole是5-HT1A和多巴胺D2受体部分激动剂，5-HT2A和去甲肾上腺素α1b/2c受体拮抗剂。具有独特的药理学靶向性，针对一系列广泛的精神障碍疾病的治疗均有效果，且安全性和耐受性良好。与阿立哌唑相比，brexpiprazole在与多巴胺D2受体(0．295nm)、5-HT2A受体(0．473nm)和5-HT1A受体(0．12nm)表现出更高的亲和力，而对H、M1受体的亲和力相对较低。通过多巴胺观察到brexpiprazole部分(40％)抑制毛喉素诱导的环磷酸腺苷蓄积(相对EC50=4nm)，显示了其比阿立哌唑稍低的D2内在活性。brexpiprazole有力地增加了鸟苷-5．氧(3-硫代)三磷酸盐([35S]GTPTS)与人5-HT1A受体的结合(EC5o=0.49 nm)，表明其对5-HT1A受体有部分激动作用。在大鼠的行为药理学模型中，brexpiprazole是一个强有力的阿朴ma啡诱导的快速移动、刻板行为以及条件性回避反应的抑制剂，表明其具有D2拮抗作用。brexpiprazole与5．HT2A受体具有相对高的亲和力，表现出brexpiprazole剂量相关性地抑制(+/-)．2，5一二甲氧基。4．碘安非他命引起的甩头反应，提示其作为5-HT2A受体拮抗剂比阿立哌唑更为有效。与其他D2受体拮抗剂相比，brexpiprazole没有增加利血平预处理大鼠的血浆催乳素水平，从而表现出体内的D2受体部分激动作用。brexpiprazole表现出了与阿立哌唑类似的较低的强直性昏厥倾向。
brexpiprazole的各靶点产生的药理作用如下：多巴胺D2受体部分激动剂(改善阳性和阴性症状，认知功能障碍和抑郁症状)；5-HT2A受体拮抗剂(改善阴性症状，认知功能障碍，抑郁症状，失眠)；肾上腺素受体拮抗剂(改善精神分裂症的阳性症状)；5-HT摄取／再摄取的抑制作用(改善抑郁症状)；5-HT1A受体部分激动剂(抗焦虑和抗抑郁活性)；5-HT7受体拮抗剂(体温调节昼夜节律，学习和记忆，睡眠)。
五、临床疗效
2014年12月，大冢制药和灵北制药在在第53届美国神经精神药理学年会(ACNP)上公布brexpiprazole作为抗抑郁治疗(ADT)的辅助药物治疗重度抑郁症的临床效果数据。该结果以海报的形式展示，题为”重度抑郁辅助治疗药物Brexpiprazole (OPC-34712)的安全性和有效性：两个关键临床研究结果。
这两个临床三期试验分别评价brexpiprazole辅助治疗重度抑郁和对抗抑郁治疗(ADT)反应不足患者的耐受性，安全性和有效性(研究1:NCT01360645; 研究 2: NCT01360632)。纳入对常见的1到3个抗抑郁治疗方案(ADT)反应不足的患者进行单盲为期8周的抗抑郁治疗，若仍反应不足随机分为ADT与brexpiprazole联用组和ADT与安慰剂组治疗六周。该研究主要终点为从基线到治疗六周后MADRS量表总分的变化。
这两个临床研究的主要发现包括：
1. brexpiprazole辅助治疗与安慰剂相比能够有效提高MADRS量表总分在为期六周研究1(2mg+ADT[N=175]:-3.21, p=0.0002)和研究2中(1mg+ADT [N=211]: -1.30, p=0.0737; 3mg+ADT[N=213]:-1.95, p=0.0079)。
2.本研究中brexpiprazole组和安慰剂组中途退出病例少，完成率都非常高(>90%)，所有试验组因为副反应退出试验的都很少(1mg=1.3%, 2mg = 3.2%, 3mg = 3.5%, 安慰剂 = 0.7%)，仅有一位患者因为对brexpiprazole无反应而退出。
3. 本研究中所有剂量brexpiprazole试验组发生镇静或激越副作用都非常少。
4. 在brexpiprazole 1mg+ADT (N=226), 2mg+ADT (N=188), 3mg+ADT(N=229)三个试验组与安慰剂+ ADT组对比时，最常见的副反应（任何组内发生率>5%且试验组发生率为安慰剂组两倍以上）是静坐不能(4.4%,7.4%, 13.5%vs.1.7%)，体重增加(6.6%, 8.0%, 5.7% vs. 1.9%)，震颤(4.0%, 2.1%, 5.2%vs.2.2%)，困倦(4.0%, 4.3%, 5.7% vs. 0.5%)和鼻咽炎(6.6%, 1.1%. 3.1% vs. 1.7%)。
I期临床
brexpiprazole的I期临床研究目的在于评估其2～3mg多剂量口服给药作为老年人的抑郁症治疗辅助疗法的安全性和耐受性。在 多中心、双盲、安慰剂对照试验中，24名70~85岁的老年重度抑郁症患者分为3组，第1组，14d逐步增量阶段，而后2～3mg／d，连用28 d；第2组，14 d逐步增量阶段，而后3 mg／d，连用14 d；第3组，21d逐步增量阶段，而后3 mg／d，连用14 d。brexpiprazole在该项试验中表现出了良好的安全性和耐受性。
II期临床
在美国1 036名成年重度抑郁症患者当中进行了开放标签、多中心试验，旨在评价1～3mgbrexpiprazole的口服片剂用于抑郁症辅助治疗的安全性和有效性。在美国773名成年重度抑郁症患者中进行了随机、双盲、安慰剂对照、平行分配的多中心试验，与现有被批准的抗抑郁药相比，旨在评价brexpiprazole1～3mg／d的口服片剂用于抑郁症辅助治疗的安全性和有效性。在美国635名成年重度抑郁症患者当中进行了随机、双盲、安慰剂对照、平行分配的多中心试验，与已上市的抗抑郁药相比，旨在评价1～4mg／d，1次／d，共14周的可变剂量的brexpiprazole口服片剂用于抑郁症辅助治疗的安全性和有效性。以上研究结果表明，作为对现有抗抑郁药治疗无应答的重度抑郁症患者的辅助治疗手段，brexpiprazole是有效的。早在(1.5±0.5)mg剂量治疗开始后两周内，在抑郁量表上，患者就显著地表现出统计学意义上的减少 (1.5±0.5)mg的brexpiprazole可能是抑郁症辅助治疗的最小有效剂量。在保加利亚、克罗地亚、印度等12个国家和地区的244名成年精神分裂症患者当中进行了开放标签、单组分配的试验，旨在评价每日1～6mg，1次／d，共52周的brexpiprazole口服给药的安全性和耐受性。在保加利亚、克罗地亚、印度等12个国家和地区的450名成年急性精神分裂症复发入院患者当中进行了随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在比较每日一次的0.25~6mgbrexpiprazole片剂与每日一次的10~20mg阿立哌唑片剂给药的安全性、耐受性和有效性。结果表明brexpiprazole对患者症状改善较阿立哌唑更好。以上研究结果显示，尽管具有较高的安慰剂反应率，但最初的研究目标已经达到。brexpiprazole的药效与阿立哌唑相当，但在改善阴性症状和认知功能方面更有优越性。0.25mg／d的brexpiprazole是非有效剂量，其有效剂量是1～5 mg／d。
Ⅲ 期临床
在美国的1340名成年重度抑郁症患者当中进行了多中心、随机、双盲、安慰剂和活性比较对照(喹硫平)的试验，为期18周，旨在评价0.5～3mg可变剂量的brexpiprazole开放标签抗抑郁辅助治疗的安全性和有效性。该项试验预计2015年完成。在加拿大、捷克、德国等10个国家的1209名成年重度抑郁症患者中进行了长期的开放标签试验，为期52周，旨在评价0.5～3mg可变剂量的brexpiprazole的口服片剂用于抑郁症辅助治疗的安全性和耐受性。该项试验预计2016年完成。在加拿大、斯洛伐克、波兰等5个国家的826名成年重度抑郁症患者中进行了随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评价2 mg固定剂量brexpiprazole口服片剂的安全性和有效性。该项试验已于2013年6月完成，结果表明brexpiprazole的疗效和耐受性均较好。在加拿大、德国、匈牙利等7个国家的1 539名成年重度抑郁症患者当中进行了随机、双盲、安慰剂对照试验， 旨在评价1、3nag固定剂量brexpiprazole口服片剂用于抑郁症辅助治疗的安全性和有效性。该项试验已于2013年9月完成，结果表明brexpiprazole的疗效和耐受性良好。在美国420名成年精神分裂症患者当中进行了多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评价1～4mg／d共52周的brexpiprazole片剂用于维持治疗的有效性、安全性和耐受性。该项试验预计2016年完成。在保加利亚、印度、日本等5个国家的1000名成年精神分裂症患者中进行了长期的开放标签l式验， 旨在评价1～4 mg／d共52周brexpiprazole片剂用于维持治疗的耐受性。该项试验预计2016年完成。此外还专门针对具有睡眠障碍和焦虑症状的抑郁症患者以及老年、学生和在职人员的抑郁症患者进行了灵活剂量的开放性探索试验，旨在评brexpiprazole对上述人群的效果。目前这些试验均在进行当中。
六、立项依据
疾病背景
精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，目前病因尚未完全明确。多起病于青壮年，常有特殊的思维、知觉、情感和行为等多方面的障碍和精神活动与环境的不协调。表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包含的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。一般无意识及智能障碍。病程多迁延据统计，精神分裂症在全球的流行率为1.5％，而在所有接受治疗的患者中只有5％最终能够得以完全康复。此外，由于精神分裂症通常会引发合并症，例如焦虑障碍、抑郁或精神性药物滥用等，据Datamonitor的一项调查研究显示，超过1/3(38％)的精神分裂症患者要遭受至少一项或多项并发的精神病或认知障碍等疾病的困扰。在美国，大约有240万成年人患有精神分裂，男女的发病几率接近。精神分裂的男性首次发病通常出现在接近20岁左右，而女性出现在30岁左右。
抑郁症是一种常见的精神情感障碍，包括单相性抑郁症〈即重性抑郁症和精神抑郁症〉、适应性障碍、轻微抑郁症、季节情感性精神障碍(SAD)，经前期焦虑症(PMDD)、产后抑郁症、非典型抑郁症及双相性精神障碍、躁郁症等多种类型。临床表现为情绪低落、疲劳、睡眠不安、快感缺乏、自尊和自信降低、食欲不振、性欲低等多种症状。其最常见的类型是重度抑郁症（MDD），伴有心境恶劣和双相性精神障碍。
抑郁症的发病机制尚未完全明确。目前研究认为与遗传、心理、神经内分泌等因素诱发中枢去甲肾上腺素或(和)5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA)、乙酰胆碱(ACH)和神经肽等神经递质含量降低及其受体功能下降有关。近年来研究发现还与谷氨酸(也是一种中枢神经递质)传导功能障碍有关。2003年美国《科学》杂志发表的最新研究结果显示，抑郁与“5-HT”基因两个副本的长、短有关，在同样受到精神刺激和生活压力的情况下，携带短副本基因 的人更容易患抑郁，而携带两个长副本基因的人对抑郁有很强抵抗力。
世界卫生组织研究显示，全球抑郁症的年患病率约为11%，超过3.5亿人患有抑郁性疾病，治愈率与发病率的落差导致抑郁症患者人数呈现逐年增长的态势。在中国，抑郁症的发病率为3%~5%，抑郁症惠者估计超过3800万人，但现有抑郁症患者中只有不到10%的人接受了相关药物治疗。根据IMS的统计数据，全球精神疾病用药规模已经超过360 亿美元，占药品销售总额的5%，全球七大抗抑郁药市场份额将由2010年的119亿美元上升到2020年的140亿美元，。抑郁症及相关精神疾病治疗市场的升温，直接刺激了制药开发热情。新产品市场份额的增加进一步巩固了抗抑郁药物作为中枢神经系统疾病市场的霸主地位。
抑郁症作为高速发展的现代经济的“副产品”，已经越来越广泛地影响着人们的生活。到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。 此外，现有抑郁症治疗药物起效缓慢和耐受性差以及较大的副作用，也对抑郁症的治疗产生了不利的影响。现有药物存在的局限性为抗抑郁新药开发留下了相当大的空间，制药企业目前正在努力改善该病的治疗方案。目前，该领域还存在着对病因认识不足、临床试验中高的安慰剂效应等问题。正是在这种情况下，商家纷纷看中了这块市场。虽然目前国内抗抑郁药市场偏小，但却有着很大的发展空间，它将是未来几年的兵家必争之地。
七、市场分析
近年来，我国精神障碍患者数量逐年增多，目前患者总数已超过1亿人，主要为抑郁症、失眠症、焦虑症和精神分裂症。治疗率10%，其中重症精神疾病患者人数1600 万人。如果重症精神患者日用药金额（DDC）在10元以上，仅此市场存量将达到600亿元，而目前市场约为150亿元，至少还有3倍以上的高速成长空间。一系列重大政策的连续出台，成为精神科药物市场爆发式增长的重要推动力。2012年10月底出台《中国精神卫生法》，从投资的角度上来说实际上是锁定了重症精神疾病患者的强制治疗；2013年国家将重症精神疾病列入大病医保报销范围，有望复制肿瘤用药的成长路径；2013年的520基药目录新增重磅精神科用药产品，如目前国内销售额最大的抗抑郁药帕罗西汀，抗精神病药阿立哌唑，其他重要产品有利培酮、喹硫平、氯氮平、阿普唑仑、佐匹克隆和咪达唑仑等。
抗精神病药主要分为两类，典型性抗精神病药和非典型性抗精神病药，后者多为多巴胺受体阻断剂（SDAs），是目前市场主流的药物，如阿立哌唑（安律凡）、奥氮平（再普乐）、喹硫平（思瑞康）、利培酮（维思通）和齐拉西酮（卓乐定）等。其中阿立哌唑优势更为明显，他是目前全球销售最大的抗精神病药，2012年全球销售额达到60亿美金，是迄今为止销售额最大的抗精神病药。
抗郁抑药分类及代表药物
在国外，抑郁症与焦虑症药物销量合计已占中枢神经药物市场份额的45%，而抑郁药与精神分裂症治疗剂合计占世界精神病药物的80%。已上市或正在研制中的抗抑郁药品种合计有50-60种之多，数量己超过精神分裂症治疗剂。据报道，目前全球最畅销的8只抗抑郁药为氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、米氮平、度洛西汀和阿米替 林，总销售额超过全球抗抑郁药物市场的80%。随着抑郁症治疗市场品牌药物专利期满，以及通用名仿制药物的激烈竞争，百优解、赛乐特、怡诺思、左洛复等专利药的销售急转直下，也导致近几年抑郁症治疗市场销售额逐年下滑。2013年，全球七大药市500强药品市场上，抑郁症用药总销售额为95亿美元，比上一年下滑1.02%。近两年，抗抑郁新药的上市，或将使下滑局面峰回路转。国外分析家预测，2020年该类药物市场规模仍将达到140亿美元，抑郁症药物市场将成为中枢神经系统疾病领域最大的分支。在国内，根据中康资讯CMH的监测，2013年中国医院抗抑郁用药市场规模达到38.49亿元，其中销量排行前十产品销量达到了36.98亿元，占总规模的96.1%，从前十强的销售额来看，各产品之间的竞争十分激烈。
八、研发进度：小试在研阶段
九、研发单位：济南贵隆医药技术有限公司