技术详细介绍
成果与项目的背景及简介： 由于考布他丁 A-4水溶性极差，很难制成针剂，而且口服无效，为此将考布 他丁 A-4与PC13或POC13或磷酸酯或亚磷酸酯反应，经过2步至5步合成考布 他丁 A-4磷酸酯的盐(CA4P)，产率在20%至80%之间。CA4在pH 7.4的磷酸 盐缓冲液中的溶解度为0.039 g-L-1 (0.039 mg・mL—1)，CA4P在水中的溶解 度为 20 g-L—1 (20 mg・mL—1)。 考布他丁 A-4磷酸盐(CA4P) 虽然相比CA4，CA4P的水溶性有了很大改善，但其固有的吸湿性仍是一 个很大的缺陷。为此，OXiGENE公司开发出适合于临床的CA4P单氨丁三醇 盐(CA4P-tris，又名 fosbretabulin tromethamine)，克服了 CA4P 固有的吸湿性， 其结构式见图。临床用药时应用考布他丁 A-4磷酸酯的单氨丁三醇盐，大大改善 了考布他丁 A-4在水中的溶解度，这种磷酸酯盐前药在体内水解为考布他丁 A-4 而发挥作用。 考布他丁 A-4磷酸酯的盐(CA4P-tris) 此药在III期临床研究中由于经考布他丁 A-4合成考布他丁 A-4磷酸酯的盐 为多步合成反应，增加了药物的成本。而且，前药降解为考布他丁 A-4需要一定 时间，此时前药表现出不良反应如短暂的心电图改变，高血压及心律不齐。如果 将考布他丁 A-4直接给药将克服上述缺点。 将考布他丁 A-4做成了可以吸入肺部的雾化剂，降低了合成前药的成本，同 时将克服前药带来的不良反应，更重要的是将对肺癌起到局部给药的作用。本发 明溶解考布他丁 A-4所用溶剂水、1,2-丙二醇、二甲亚飒、N,N-二甲基甲酰胺、 乙醇和特戊醇均为常用的医药辅料，无毒副作用。超声雾化器和市售的各种型号 的电子烟如格兰蒂雅ECHO电子烟，如烟电子烟，易星电子烟，均可将考布他 丁 A-4吸入肺中，超声雾化器与电子烟均为商品化的超声雾化装置。 技术水平及优势： 已建立合成克级考布他丁 A-4的路线及考布他丁 A-4雾化剂制备方法。 应用前景分析及效益预测 1、 该药的前药（考布他丁 A-4磷酸酯的单氨丁三醇盐）已进入III期临床， 所表现的副作用为前药所致。而考布他丁 A-4无副作用，因此发展成为新剂型的 药物是很有可能的。 2、 考布他丁 A-4的烟雾剂制剂简单，易于应用，通过类似吸烟的方式即可 应用，且作用于病处——肺部，治疗非小细胞肺癌，因此该药市场较大。 合作方式：合作进行临床前研究。