技术详细介绍
[技术背景]
-苹果酸卡博替尼是一种新型多靶点广谱抗癌药物，可抑制多种肿瘤相关的激酶受体，最初于2012年11月29日经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，现用于甲状腺髓样癌、肾细胞癌和肝癌的治疗，随后于2014年3月21日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市。目前，（S）-苹果酸卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”，具有广谱抗癌能力。
但是，卡博替尼原药价格十分昂贵，目前国内有北京赛林泰医药、正大天晴、南京华威医药、江苏奥赛康药业、上海汇伦江苏药业、湃朗瑞医药科技等公司申请了卡博替尼临床试验，正大天晴已经完成了卡博替尼生物等效性实验。对于卡博替尼的推广使用，迫切需要一种高纯度低成本的卡博替尼的绿色工业化制备工艺。
现有制备工艺以6,7-二甲氧基-4-羟基喹啉为原料，经氯代反应得到6,7-二甲氧基-4-氯喹啉，然后和对氨基苯酚或对叔丁氧羰基氨基苯酚进行取代得到6,7-二甲氧基-4-（对氨基苯氧基）喹啉，再和1-对氟苯基氨基羰基环丙烷-1-甲酸经酰胺化反应得到卡博替尼。该工艺氯代反应产生大量废水，所得6,7-二甲氧基-4-（对氨基苯氧基）喹啉含量低，同分异构体6,7-二甲氧基-4-（对羟基苯基氨基）喹啉杂质含量高，不利得到高质量的卡博替尼，不利于绿色工业化生产。
[优化方法]
使用6,7-二甲氧基-4-羟基喹啉为原料，不经产生大量废水的氯代反应，经过易于进行的高选择性反应得到6,7-二甲氧基-4-（对氨基苯氧基）喹啉，和1-对氟苯基氨基羰基环丙烷-1-甲酰氯经酰胺化反应得到卡博替尼。该工艺废水量少，所得6,7-二甲氧基-4-（对氨基苯氧基）喹啉含量高，无同分异构体6,7-二甲氧基-4-（对羟基苯基氨基）喹啉杂质，保障了卡博替尼的高纯度，利于绿色工业化生产
[优异结果]
工艺简洁，比现有工艺缩减了两步反应。
反应易于进行，选择性高，产品纯度高、成本低。
工艺安全环保性高。 有效期限：不限 专利情况：正在申请 技术阶段：小试